Die Post-Alemtuzumab-Therapie-induzierte Schilddrüsendysfunktion bei schubförmig-remittierender MS (RRMS) – ein variantenreiches Krankheitsbild auf einem interdisziplinären Terrain

• Zusammenfassung
• Abstract
• Einleitung
• Hyperthyreose (Morbus Basedow)
• Subakute lymphozytäre Thyreoiditis
• Primäre Hypothyreose als Folge eines progressiven destruierenden Autoimmunprozesses
• Manifestation und Verlaufsbeobachtungen des klinischen Kurses bei AITD
• Besonderheiten bei MS-Patienten mit Kinderwunsch, Überwachung in der Gravidität/postpartal
• Besonderheiten der Höhe des TSH-Spiegels im Verlauf der Gravidität
• Beobachtung von TPO-AK in der Schwangerschaft
• Beziehungen zwischen Vitamin-D-Serumspiegel und autoimmun induzierten Schilddrüsendysfunktionen
• Vitamin-D-Supplementation – Pragmatismus gefragt?
• Literatur

Zusammenfassung

Alemtuzumab-induzierte Schilddrüsendysfunktionen (engl.: Alemtuzumab-induced thyroid dysfunction; AITD) können die Lebensqualität von MS-Patienten wesentlich beeinträchtigen, wenn diese Nebenwirkung nicht rechtzeitig erkannt und adäquat von allen Fachrichtungen reagiert wird. Vor Alemtuzumab-Therapie sollten der TSH-Spiegel und die Schilddrüsen-AK untersucht werden. Bei Nachweis von TPO-AK vor Beginn der Behandlung betrug das Risiko 69 %, eine AITD zu entwickeln im Vergleich zu TPO-negativen Patienten mit nur 31 %.

Trotzdem waren 85 %, die eine AITD später entwickelten, vor Therapie TPO-AK-negativ, sodass AK-Negativität basal kein Schutz vor AITD darstellt. Deshalb müssen die periodischen Tests streng durchgeführt werden. Eine interdisziplinäre Zusammenarbeit von Neurologen, Internisten (Endokrinologen) und Gynäkologen führt zum rechtzeitigen Erkennen des variantenreichen klinischen Verlaufes bei wechselnden biochemischen Befunden mit entsprechenden diagnostischen und therapeutischen Konsequenzen. Da die klinischen Symptome der Hypothyreose/Hyperthyreose sich mit denen der MS überschneiden können, ist die Bestimmung von laborchemischen Parametern auch im Verlauf rechtzeitig unerlässlich, insbesondere bei graviden Patientinnen. Durch die kostengünstige und gut verträgliche Add-on-Therapie mit Vitamin D mit multiplen Zielwirkungen – 1. auf die AITD, 2. auf die Reduktion der Krankheitsaktivität und 3. auf die positive Beeinflussung einer Gravidität (Verringerung einer niedrigen Geburtsgewichts-, Eklampsie- und Frühgeburtenrate, Reduktion der Übertragung der MS auf die Nachkommenschaft) – sollte trotz noch offener Fragen den Betroffenen die Chance zur Minderung der Progression nicht verwehrt werden. Der Arzt spielt eine wichtige Rolle in der Stärkung der Fähigkeit der Patienten, ihre eigene Krankheit zu managen, um die Krankheitsprogression zu vermindern. Im Arzt-Patienten-Gespräch sollte die Reduzierung von Risikofaktoren (z.B. Vit.-D-Mangel) thematisiert werden. Ein Engagement für ein optimales interdisziplinäres Management mit Therapieindividualisierung und Reduzierung von Arzneimittelnebenwirkungen verbessert die Lebensqualität von MS-Patienten.

Abstract

Alemtuzumab-induced thyroid dysfunction (AITD) can significantly affect the quality of life of MS patients if this side effect is not recognized in time and adequately responded to by all specialist disciplines. Before alemtuzumab therapy, the TSH level and the thyroid gland should be examined. In the detection of TPO-AK before the start of treatment, the risk of developing an AITD was 69 % compared to TPO-negative patients with only 31 % risk. 85 %, of patients who developed AITD later were TPO-AK-negative before therapy, so that baseline AK-negativity is no protection from AITD. Therefore, periodic tests must be carried out strictly. An interdisciplinary collaboration between neurologists, internists (endocrinologists) and gynecologists leads to the timely recognition of the varied clinical course with varying biochemical findings with corresponding diagnostic and therapeutic consequences. Since the clinical symptoms of hypothyroidism/hyperthyroidism can overlap with those of MS, determination of laboratory chemical parameters is also essential over time, especially in the case of pregnant patients. Through the cost-effective and well-tolerated add-on therapy with vitamin D with multiple targets – 1. AITD, 2. reduction of disease activity and 3. positive influence on pregnancy (reduction of low birth weight, eclampsia and premature birth rate, reduction of transmission of MS to the offspring), the chances of reducing progression should not be denied to those affected. The physician has an important role in strengthening the ability of patients to shape and manage their own illness and to influence disease progression. Acceptance of reduction of risk factors (vitamin D deficiency) by patients can undoubtedly be achieved during physician-patient conversation. A commitment to optimal interdisciplinary management with therapy individualization and reduction of drug side effects improves the quality of life of MS patients.

Einleitung

Die Therapie der schubförmig verlaufenden remittierenden Multiplen Sklerose (RRMS) mit dem monoklonalen Antikörper Alemtuzumab verursacht bei bis zu 47 % der Patienten medikamentös induzierte Autoimmunerkrankungen und die Überwachung erfolgt über mindestens 4 Jahre nach der letzten Alemtuzumab-Infusion. Über 41 % davon sind medikamentös ausgelöste Schilddrüsendysfunktionen (AITD) mit vorwiegender Hyperthyreose oder Hypothyreose [1]. Die beiden häufigsten Autoimmunthyreopathien, der Morbus Basedow (MB) und die subakute lymphozytäre Thyreoiditis (SLT) (Synonyme: painless subacute thyroiditis, destructive thyroiditis, subacute lymphocytic thyroiditis, Silent-Thyreoiditis u. a.), können sich als Hyperthyreose (HYPERT) oder Hypothyreose (HYPOT ) manifestieren. Damit die AITD rechtzeitig erkannt wird, müssen alle 3 Monate als erster Hinweis die TSH-Spiegel als Ausgangsbefund für die Differenzialdiagnose bestimmt werden ([Tab. 1]).

Die TSH-Spiegel sind vor dem ersten Alemtuzumab-Zyklus (und bei weiteren Zyklen) zu bestimmen, optional auch die fT3- und fT4-Werte. Anamnestisch sollten bisherige Schilddrüsenerkrankungen eruiert werden, da die Inzidenz in diesen Fällen nach Alemtuzumab-Gabe erhöht war [2]. Die klinischen Erfahrungen ergeben gegenwärtig keine Hinweise, dass es zu einer Exazerbation einer vorbestehenden AITD nach Therapie kommt, jedoch fehlen Langzeitbeobachtungen. Die sekundären Autoimmunerkrankungen, die sich vorwiegend im Verlauf der B- und T-Zell-Repopulation (Rekonstitution des Immunsystems) entwickeln, treten im Allgemeinen zwischen dem 6.– 60. Monat nach dem ersten Alemtuzumab-Zyklus auf. Der Höhepunkt wird im 3. Jahr erreicht und zeigt danach abfallende Häufigkeit [1]. Biomarker, die eine sekundäre autoimmune Erkrankung vorhersagen, stehen in der täglichen Praxis noch nicht zur Verfügung. Im 5-Jahres-Follow-up von CAMMS223 entwickelten 39 % eine AITD [3] [4]. Eine ähnliche Inzidenz von AITD zeigten die Beobachtungen über 4 Jahre in der CARE-MS-I- und II-Studie [5] [6] und in der „Cambridge open label long-term follow-up study“ 41 % [1]. Obermann et al. beobachteten gleichzeitig eine immune Thrombozytopenie (ITP) in 2 Fällen mit AITD im Zeitraum von 9 – 11 Monaten nach der ersten Alemtuzumab-Serie. Bei simultanem Auftreten von zwei B-Zell-vermittelten Autoimmunerkrankungen kann die Ursache in einer Alteration des „B-cell compartment“ liegen [7].

Eine schwerwiegende medikamentös induzierte (sekundäre) Immunthrombozytopenie (ITP) entwickelt sich in 1 – 3,5 % [1] [7] [8] [9] [10], eine Nephropathie (z. B. anti-GBM-Glomerulonephritis) wurde in 0,3 % beobachtet [11] [12] [13].

Hyperthyreose (Morbus Basedow)

Bei einem erniedrigten TSH-Spiegel werden zur weiteren Differenzialdiagnostik einer HYPERT die freien T3-(fT3) und freien T4-(fT4)-Serumspiegel gemessen. Da die hyperthyreote Stoffwechsellage sowohl durch einen MB als auch durch eine SLT hervorgerufen werden kann, sind die TSH-Rezeptor-Antiköper (TRAK), Antikörper gegen die thyreoidale Peroxidase (TPO-AK) (= mikrosomale Antikörper) und Antikörper gegen Thyreoglobulin (TG-AK) zu bestimmen. Laborchemisch beweisend für den MB sind die TRAK (Spezifität von 99 %, Sensitivität 97 %), TPO-AK lassen sich in 80 % und TG-AK in 50 % nachweisen. Bei der latenten (subklinischen) HYPERT ist der TSH-Wert erniedrigt, fT3 und fT4 liegen jedoch im Normbereich. Bei der manifesten HYPERT sind zusätzlich die fT3- und fT4-Hormone erhöht.

Das klinische Bild ist abhängig von der jeweils führenden Symptomatik und sehr vielgestaltig. Die Beschwerden können unspezifisch sein und sind manchmal schwer von funktionellen neurovegetativen Symptomen zu unterscheiden. Psychische Veränderungen sind fast immer vorhanden. Die Patienten sind nervös, leicht erregbar, leiden an Schlaflosigkeit und Konzentrationsschwäche.

Die hauptsächlichsten Symptome bei jüngeren Patienten sind: Palpitationen, Hyperhidrosis, Hitzeintoleranz, rasche Ermüdung, Tremor, Nervosität, Dyspnoe, Polydipsie, Muskelschwäche, Appetitsteigerung, Gewichtsverlust, Diarrhöen, Unruhe u. a.

Vorwiegende klinische Zeichen: Ruhetachykardie, große Blutdruckamplitude, feuchte warme Haut, Hyperaktivität, Hyperreflexie, bei Frauen Hypo-, Oligo- und Amenorrhö. Bei M. Basedow Struma (fakultativ) und Schwirren über der Schilddrüse, Augensymptome werden von leichter konjunktivaler Rötung, periorbitalem Lidödem bis zur endokrinen Ophthalmopathie (Exophthalmus) in etwa 40 % beobachtet sowie Dermopathie (prätibiales Myxödem, Akropachie), feinschlägiger Fingertremor [14].

Bei einer nur mäßig vergrößerten Schilddrüse zeigt sich sonografisch meist eine diffuse Echoarmut, in der Farbdopplersonografie (7,5-Mhz-Schallkopf) sieht man eine diffuse Hypervaskularisierung, die als „vaskuläres Inferno“ („thyroid storm“) bezeichnet wird. In der Technetium-99m-Pertechnetat-(Tc)-Szintigrafie ist der Tc-Uptake deutlich erhöht (Normwert 0,3 – 2 %), er kann Werte bis zu 40 % annehmen und in unklaren Fällen zur Differenzialdiagnose MB/SLT genutzt werden.

Subakute lymphozytäre Thyreoiditis

Bei einer immunogenen Thyreoiditis sind die TPO-AK hinweisend und deutlich erhöht, gelegentlich auch TG-AK. Altersabhängig haben allerdings 10 % der Bevölkerung TPO-AK, sodass es von Vorteil ist, vor Beginn der Alemtuzumab-Therapie den Antikörper-Status zu erheben [15] . TPO-AK waren vor Alemtuzumab-Behandlung in 8 % gefunden worden, 69 % davon entwickelten eine AITD [4], ein positiver TPO-AK-Befund allein ist keine Kontraindikation für eine Alemtuzumab-Therapie.

Die Schilddrüse kann normal groß oder verkleinert sein. Erniedrigter TSH-Spiegel, erhöhte fT3 und fT4 erfassen die transiente hyperthyreote Phase durch Freisetzung der Hormone, bedingt durch zunehmende Gewebedestruktion der Schilddrüse ohne Anstieg der Hormonsynthese. In der Sonografie ist bei Autoimmunthyreoiditis eine moderate Echoarmut zu finden. Eine diffuse Mehrdurchblutung des Schilddrüsengewebes kann auch bei der floriden Immunthyreoiditis vom Typ Hashimoto mit der farbkodierten Duplexsonografie gefunden werden. Die Tc-Uptake-Werte sind im Allgemeinen erniedrigt. Die typischen klinischen Symptome sind geprägt vom weiteren Verlauf, ob sich aus der hyperthyreoten Phase ein euthyreotes oder ein hypothyreotes Endstadium entwickelt.

Primäre Hypothyreose als Folge eines progressiven destruierenden Autoimmunprozesses

Die HYPOT lässt sich in 3 Stadien einteilen: Grad I als subklinische (latente) HYPOT mit erhöhtem TSH, aber normalen fT3- und fT4-Werten, Grad II als milde HYPOT mit erhöhtem TSH und niedrigem fT4, aber normalen fT3, Grad III als manifeste HYPOT, mit erhöhtem TSH sowie erniedrigtem fT3 und fT4. Die Prävalenz der latenten Hypothyreose in der Allgemeinbevölkerung liegt etwa bei 3 bis 10 %.

Das klinische Bild ist, adäquat den pathologischen Veränderungen in der Schilddrüse, charakterisiert durch Kälteintoleranz, rasche Ermüdbarkeit, Antriebsarmut, Konzentrations- und Gedächtnisschwäche. Die Patienten schwitzen weniger oder überhaupt nicht mehr. Der Verlust an Initiative und Interesse wird durch die unmittelbare Umgebung registriert. Obstipation und Gewichtszunahme können beobachtet und Unregelmäßigkeiten des Zyklus bei Frauen angegeben werden.

Die bisherigen Beobachtungen der AITD zeigen, dass die klinischen Verläufe und diagnostischen Parameter von den typischen „klassischen Verhaltensmustern“ des MB und der Autoimmunthyreoitiden deutlich abweichen.

Manifestation und Verlaufsbeobachtungen des klinischen Kurses bei AITD

Daniels et al. haben bei 216 Alemtuzumab-behandelten Patienten 102 Episoden von Schilddrüsenfunktionsstörungen registriert. 73 Patienten (34 %) entwickelten eine AITD, die sich in 65,8 % als MB, in 20,5 % als HYPOT und in 12,3 % als subakute Thyreoiditis manifestierte [4]. Tuchy et al. diagnostizierten bei 86 Patienten (41 %) mit AITD in 63 % einen MB, in 34 % eine HYPOT(mit positiven TPO-AK) und einen Patienten mit transienter Thyreoiditis [1]. Cossburn et al. berichteten über eine hohe AITD-Rate von 77 %, wobei 71 % einen MB, 17 % eine HYPOT und 12 % eine transiente Thyreoiditis aufwiesen [16].

Mehrere Studien bekräftigen, dass der MB am häufigsten auftrat [3] [17]. Für das praktische Vorgehen sind die Berichte über die Varianten des klinischen Verlaufes und der Laborparameter der AITD hilfreich. Bei 36 % der MB-Patienten konnte eine spontane Rückbildung registriert werden, davon wurden 20 % euthyreot und 16 % hypothyreot [4].

Die SLT mit hyper-, euthyreoten- und hypothyreoten Phasen entwickelt sich in etwa 50 % zu einer definitiven Hypothyreose [18].

Zwischen MB und Thyreoiditis gibt es Übergangsformen und im Verlauf kann eine Erkrankung in die andere übergehen. Unerwartete klinische Verläufe, dass sich der MB in eine HYPOT sowohl nach langer antithyreoidaler Therapie als auch ohne Thyreostatika transformiert, müssen bei der langjährigen Betreuung einkalkuliert werden. Die Ursache ungewöhnlicher klinischer Verläufe und wechselnder biochemischer Marker könnte ihre Erklärung darin finden, dass es zu einer Imbalance von TSH- Rezeptor stimulierenden AK (TRAK = TSAb [antibody that stimulates the thyroid]) und TSH-blockierenden AK (TRAb [TSH receptor autoantibody]) kommt [4].

Eine spontane Remission des MB könnte bei Verschwinden der TRAK auftreten, aber auch, wenn stimulierende und blockierende AK sich ausgleichen.

Zahlreiche kasuistische Berichte einer AITD dokumentieren das „bunte Bild“ mit leichten Formen und schwereren Verläufen (besonders bei Rauchern), unterschiedliches Ansprechen auf die Therapie und Varianten im Krankheitsverlauf [6]. Bei alleinigem Nachweis von Schilddrüsen-AK ohne Hinweise auf subklinische HYPOT oder HYPERT und fehlenden pathologischen TSH-Spiegeln sind Kontrollen ausreichend ([Tab. 2]).

Besonderheiten bei MS-Patienten mit Kinderwunsch, Überwachung in der Gravidität/postpartal

Diese Patientengruppe erfordert eine besondere intensive Betreuung, da es unumstritten ist, dass eine solche Gravidität Mutter und Kind in Zukunft mehrfach belasten wird und in der täglichen Praxis wenige Erfahrungen existieren. Der Beginn einer Gravidität sollte mindestens bei einem Abstand von 4 Monaten nach der letzten Alemtuzumab-Infusion liegen. Unter optimalen präventiven Aspekten und therapeutischen Strategien ist die Betreuung in der Gravidität im Zeitraum von 4 Phasen zu betrachten: Erstens „Gesundheitsstatus vor der Gravidität“, zweitens „Gesundheitsstatus während der Gravidität“, drittens „Komplikationen im Geburtsverlauf“ und viertens „Kindliches Befinden“. Es zeigte sich, dass bei Müttern mit MS und Schilddrüsendysfunktion die Nachkommen ein erhöhtes Risiko für ADHD (Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder) aufwiesen [19] [20].

Schilddrüsendysfunktionen als Komorbiditäten bei MS waren verbunden mit Behinderungsprogression, schweren neurodegenerativen Veränderungen und Demyelinisierungen [21].

„Post-Alemtuzumab-Graviditäten“ können eine AITD entwickeln. Da Schilddrüsen-AK die Plazenta durchdringen, können sie auch zu einer hypo- oder hyperthyreoten Stoffwechsellage im Fötus führen. Das Stadium der HYPOT muss durch engmaschige Kontrollen rechtzeitig erfasst werden, da ein Mangel an Schilddrüsenhormonen zu schweren bleibenden Schäden in der Hirnentwicklung des Fötus und beim Kind zu irreparablen neurokognitiven Defiziten sowie Zwergwuchs führen. In der Interpretation der Laborwerte während der Gravidität müssen physiologische Veränderungen der Schilddrüsenfunktion (z. B. Schwangerschafts-spezifische TSH-Referenzintervalle) von Schilddrüsenfunktionsstörungen abgegrenzt werden.

Besonderheiten der Höhe des TSH-Spiegels im Verlauf der Gravidität

In der Frühschwangerschaft wird der Hormonbedarf des Fötus durch die Mutter garantiert, da erst ab der 12. Schwangerschaftswoche (SSW) die fötale Schilddrüse Hormone synthetisiert und ein funktionsfähiger Regelkreis unter Kontrolle von TSH ab der 32. SSW existiert. Der zusätzliche Hormonbedarf des Kindes in der Frühschwangerschaft wird durch eine Stimulation des TSH-Rezeptors durch das in der Plazenta gebildete humane Choriongonadotropin (HCG) erreicht. Dies führt zu einem TSH-Abfall der Mutter mit max. niedrigstem Spiegel um die 10. SSW. Nach der 12. SSW sinkt die HCG-Synthese und der TSH-Spiegel der Mutter normalisiert sich kontinuierlich [22] [23]. Da Störungen der Gehirnentwicklung schon in den ersten SSW auftreten und durch eine frühe Thyroxin-Substitution bei Hypothyreose verhindert werden können, sollte schon vor der Konzeption eine TSH-Überwachung erfolgen. Bei einer geplanten Gravidität würden TSH-Kontrollen in der Frühschwangerschaft Sicherheit bieten. Es fehlen jedoch anerkannte Referenzwerte zur Diagnostik einer subklinischen HYPOT in der Gravidität, die bisher zwischen 2,5 u. 10,0 mU/l lagen.

Die bisherigen TSH-Grenzwerte, von 0,1 – 2,5 mU/l im 1. Trimester, 0,2 – 3,0 mU/l im 2. Trimester und 0,3 – 3,0 mU/l im 3. Trimester [24] führten zu einer erhöhten Zahl (etwa 14 % in Europa) an diagnostizierten subklinischen HYPOT, sodass durch das Ergebnis einer US-Studie 2017 zur Diskussion steht, den Grenzbereich zur Diagnose einer subklinischen HYPOT auf 4,1 – 10 mU/l anzuheben und als Richtwert für eine Schilddrüsenhormonbehandlung [25] anzusehen. Eine vorzeitige Hormonbehandlung senkte zwar die Abortrate, jedoch wurden Frühgeburten, Schwangerschaftsdiabetes und Präeklampsie häufiger beobachtet. Bei der gegenwärtigen Diskussion wird empfohlen, TPO-positive Gravide erst mit einem TSH-Wert über 4,0 mU/l zu therapieren [25].

Beobachtung von TPO-AK in der Schwangerschaft

Vor Beginn der Alemtuzumab-Gabe und auch vor Beginn der Gravidität Schilddrüsen-AK bestimmen zu lassen, hat den Vorteil, leichter zu erkennen, ob eine durch Alemtuzumab hervorgerufene AITD vorliegt, da die Prävalenz von TPO-AK bei Frauen im reproduktiven Alter hoch ist, etwa zwischen 5,4 und 20 % ([Tab. 2]). Obwohl TPO-AK im Allgemeinen mit Schilddrüsendysfunktion verbunden sind, war der größte Teil der Frauen euthyroid, Frauen mit höheren mittleren TSH-Spiegeln zeigten eine niedrigere mittlere fT4-Konzentration, die man als „relative Schilddrüsen-Insuffizienz“ bezeichnen könnte [24]. Bei ausschließlich TPO-AK-positiven Müttern (Intrauterine Insemination) ohne Schilddrüsendysfunktion war keine erhöhte Fehlgeburtenrate zu registrieren, unabhängig, ob TSH-Werte bei ≥ 2,5 oder bei < 2,5mU/l lagen [26]. In einer Studie mit 1000 Graviden betrug die Prävalenz von TPO-AK 11 %. TPO-AK-positive, euthyreote Frauen hatten eine höhere Prävalenz von Frühgeburten als ihre Kontrollen [27].

Bei Schwangeren mit hohen antithyreoidalen AK-Titern im ersten Trimenon (um 18 % [28]) besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Postpartum-Thyreoiditis (PPT) – eine autoimmune Erkrankung mit Nachweis von TPO-und TG-AK – sodass die Bestimmung der AK in diesem Zeitraum prognostisch hilfreich sein kann.

Bei der Manifestation einer HYPERT ist zur Differenzialdiagnose zum MB die Bestimmung von TRAK notwendig, die bei der Schwangerschafts-assoziierten Hyperthyreose (auf die erste Schwangerschaftshälfte begrenzt) und bei PPT nicht nachweisbar sind [16]. In der „Normalbevölkerung“ kann eine transiente subklinische Hyperthyreose in 10 – 20 % der Schwangerschaften auftreten. Eine manifeste HYPERT erhöht die Zahl an Fehl- und Frühgeburten, Präeklampsie und Plazentaablösung. Es besteht das Risiko einer intrauterinen Wachstumsstörung. Hohe TRAK-Werte in der 22. – 26. Woche sind Risikofaktoren für eine neonatale HYPERT.

Da nach einer Gravidität allgemein auch die Inzidenz der Hashimoto-Thyreoiditis zunimmt und das Auftreten einer PPT bei genetischer Disposition in 10 % beobachtet wurde, ist es in dieser Phase ebenfalls wichtig, Schilddrüsendysfunktionen zeitgerecht zu erkennen. Das Auftreten der PPT wurde bei etwa der Hälfte der Frauen beobachtet, die im 1. Trimenon positive antithyreoidale AK aufwiesen. Der Verlauf ist oft biphasisch, mit einer selbstlimitierenden hyperthyreoten Phase in den ersten 6 Monaten, gefolgt von Euthyreose oder HYPOT nach etwa einem Jahr. Eine persistierende HYPOT wurde in 10 – 20 % registriert [22].

Da ein erniedrigter Vitamin-D3-[25(OH)D]-Spiegel eine Autoimmunthyreoiditis fördert (s. u.), und außerdem ein 25(OH)-D-Spiegel < 50 nmol/l (< 20 ng/ml) das Risiko einer Präeklampsie und Frühgeburt steigert und zu einem geringeren Geburtsgewicht führt, sollte ein optimaler Vitamin-D-Spiegel erreicht werden. [29]. Ein fetaler Exzess von Vit.-D-Metaboliten im Fetus ist unwahrscheinlich, wenn der mütterliche Vit.-D-Spiegel im Normbereich liegt.

Da die Relapsrate der RRMS 3 Monate postpartum ansteigt, die Korrektur einer Vitamin-D-Hypovitaminose jedoch zu einer Reduktion der jährlichen Schubrate führen kann, sollte dieser therapeutische Arm zur Minderung der Krankheitsaktivität nicht vernachlässigt werden [30]. Ein hoher 25(OH)-D-Serumspiegel korrelierte mit einem Rückgang des axonalen Schadens [31]. Die Chance, den Übergang von RRMS in die sekundäre progressive Form der MS (SPMS) durch Behebung eines niedrigen Vitamin(Vit.)-D-Status zu prolongieren, sollte ebenfalls genutzt werden [32]. In einer großen Kohortenstudie, die eine hohe mütterliche Milchzufuhr (2 – 3 Gläser/die, angereichert mit 400IE/1,2 L) während der Gravidität erfasste, konnte ein 38 % niedrigeres MS-Risiko bei den Töchtern ermittelt werden [33].

Bei Müttern mit einem insuffizienten Vit.-D-Spiegel (< 12 ng/ml, < 30 nmol/l) in der frühen Gravidität wurde ein 2-fach erhöhtes Risiko verifiziert, dass die Nachkommen an MS erkranken [34]. Zu diesem Ergebnis passen die Beobachtungen, dass ein insuffizienter Vit.-D-Spiegel in utero zu einem erhöhten Risiko führt, im späteren Leben an einer MS zu erkranken. Die neonatal gemessenen 25(OH)-D-Werte bei späteren MS-Kranken betrugen 33 nmol/l und 35,9 nmol/l unter den gesunden Kontrollpersonen [35]. MS-Patienten hatten im Vergleich zu Gesunden eine geringere Aufnahmequote bei der Supplementation von Vit. D [36].

Für Frauen mit Kinderwunsch ist im Rahmen der Prävention für den Verlauf der Gravidität, für die mütterliche und kindliche Gesundheit entscheidend, die Vitamin-D-Supplementation mindestens 2 Monate vor Konzeption (vor der Plazentation und Trophoblastinvasion) mit etwa 5000 IE/die Vit. D zu beginnen, um einen optimalen Vit.-D-Serumspiegel (Serumspiegel über 100 nmol/l) zu erreichen. Durch den Einfluss von Vitamin D auf die plazentare Genexpression und auf die Inflammation innerhalb der Plazenta wird für die Kinder eine optimale Ausgangslage geschaffen [37] [38].

Beziehungen zwischen Vitamin-D-Serumspiegel und autoimmun induzierten Schilddrüsendysfunktionen

Über die zentrale Rolle von Vitamin D in der Pathogenese von Autoimmunerkrankungen gibt es wenigstens über 100 Publikationen, speziell in Beziehung zu autoimmunen Schilddrüsenerkrankungen über 20 Veröffentlichungen, die eine Korrelation von Vitamin-D-Mangel und Schilddrüsenautoimmunerkrankungen zeigen [39]. Obwohl die Ergebnisse kontrovers diskutiert werden und ungelöste Fragen bleiben, besteht Evidenz, dass es eine Korrelation eines schweren Vitamin-D-Mangels (< 10 ng/ml) mit einer Hashimoto-Thyreoiditis und Morbus Basedow [40] [41] [42] sowie Hypothyreose gibt [43]. Niedrige 25(OH)-D3-Serumspiegel (20 – 30 ng/ml = 50 – 75 nmol/l) wurden besonders bei jungen Frauen mit erhöhten TG-AK [44] und mäßig erhöhten TPO-AK [45] nachgewiesen. Bei hohem Vitamin-D-Spiegel wurden andererseits erniedrigte TSH-Spiegel gesehen [46].

Wenn sich bei über 40 % nach der Alemtuzumab-Therapie eine AITD entwickelt, ein Vit.-D-Mangel jedoch das Risiko einer autoimmunen Schilddrüsenerkrankung erhöhen kann [40], sollte bei der derzeitigen Wissenslage diskutiert werden, ob eine Add-on-Therapie mit hochdosierten oralen Vitamin-D-Gaben (z. B. 4 – 10 000 IE/die) nicht schon vor Beginn der Infusionsserien eingeleitet werden sollte, zumal durch Vitamin-D-Therapie (14 000 IE/die) die Zahl der aktiven Läsionen im MRT um 1/3 geringer war und die Volumenzunahme bei den T2-Läsionen halbiert wurde. Bei jungen MS-Patienten (unter 30 Jahre) wurden in 86 % keine neuen T1-Läsionen registriert [47]. Da diese Zusatztherapie kostengünstig ist (im Vergleich zu den Folgekosten bei Progression der MS und auftretenden AITD – die Reduktion der Lebensqualität nicht einberechnet), wäre die probatorische Therapie zu vertreten. Sotirchos et al. interpretieren die Ergebnisse ihrer Studie als Evidenzklasse 1, sie konnten mit einer Vit.-D-Supplementation mit 10 400 IE/die bei MS-Patienten bei guter Verträglichkeit und Sicherheit einen pleiotrophen immunmodulatorischen Effekt nachweisen [48]. Um eine Überdosierung von Vit. D zu vermeiden, sollte der Serum-Ca-, Serum-Phosphat- und 25(OH)-D-Spiegel überwacht werden. Die Gefahr von Nebenwirkungen ist minimiert, wenn die 25(OH)-D-Serumwerte nicht über 100 ng/ml (250 nmol/l) steigen. Eine Hyperkalzämie ( > 10,5 mg/dl/2,6 mmol/l) tritt selten auf, wenn der 25(OH)-D-Wert nicht über 142 ng/ml (355 nmol/l) liegt [39]. Die Beachtung von möglichen Interaktionen mit anderen Pharmaka sichert die Vit.-D-Behandlung ab [49]. Laborkontrollen (25-OH-Serumspiegel, Serum-Kalziumwerte, Serum-Phosphat-Werte) zu Beginn, nach 6 Monaten und dann jährlich sind empfehlenswert.

Vitamin-D-Supplementation – Pragmatismus gefragt?

Der heute vielfach aufgeklärte MS-Patient wünscht im Praxisalltag vom Arzt eine umfangreiche Auskunft über die Effektivität einer „komplementären“ Vit.-D-Behandlung. Um die Entscheidungsfindung zu erleichtern, wurden einige Studien genannt, deren Ergebnisse gegenwärtig weltweit kontrovers beurteilt werden. Im klinischen Alltag könnte die Einschätzung der Sinnhaftigkeit einer solchen Add-on-Therapie sich am individuellen Krankheitsverlauf orientieren, insbesondere bei jenen jungen Patienten, die trotz Alemtuzumab-Therapie weiterhin keinen Krankheitsstillstand zeigen mit der möglichen Folge negativer Auswirkungen auf das berufliche und familiäre Leben. Ein „Zusatznutzen“ bestünde auch darin, dass die Betroffenen unter Zustimmung des Arztes einen eigenen Beitrag zu einer bestmöglichen Krankheitskontrolle und damit auch psychische Stabilisierung erfahren [50]. In 5 Studien konnte eine Reduzierung der MS-Relapse um 50 – 70 % nachgewiesen werden [51]. Die generelle immunmodulatorische Rolle von Vit. D zeigt sich unter anderem durch multiple positive Effekte mit Stimulation von Treg (regulatorische T-Zellen) und den günstigen Einfluss auf das IL10-Zytokin, Verminderung der proinflammatorischen Th17-Lymphozyten und des schädlichen Zytokin IL-17 sowie Dämpfung der B-Zell-Immunreaktivität [51].

Hempel et al. [52] konnten keinen Einfluss einer Vit.-D-Supplementation auf den EDSS-Score nachweisen, jedoch zeigen die Überzahl an Studien in verschiedenen Parametern einen positiven Effekt. Niedrige 25(OH)-D-Spiegel wurden 2 – 3 Jahre vor klinischer Manifestation der MS bei Epstein-Barr-Virus-Infektion gesehen [53].

Als „Minikonsens“ zu den kontroversen Meinungen und aus pragmatischen Gründen könnte das Ziel sein, den Vit.-D-Serumspiegel zumindest in den oberen physiologischen Normbereich (100 – 125 nmol/l) zu titrieren, um die Krankheitsaktivität zu bremsen [50]. Die Beobachtung, dass ein Anstieg der 25(OH)-D-Serumkonzentration um 10 nmol/l eine 10 %ige Reduktion der Aktivität im MRT und in der Relapsrate erbringt, wäre ein therapeutischer Erfolg. Falls es sich bestätigen sollte, dass bei einem Anstieg des 25(OH)-D-Spiegels von 50 nmol/l auf 125 nmol/l der gleiche Effekt auf die Krankheitsaktivität wie durch die herkömmlichen krankheitsmodifizierenden Arzneimittel erzielt wird, wäre die Add-on-Therapie indiziert [50]. Eine international einheitlich akzeptierte Klassifikation der 25(OH)-D-Serumwerte existiert nicht (u. a. verschiedene Messmethoden [54]), wobei der in Deutschland akzeptierte obere Normalbereich von 150 nmol/l (60 ng/ml) zumindest angestrebt werden könnte.

Bei einer täglichen Aufnahme von 4000 IE Vit. D wird der 25(OH)-D-Serumwert allgemein nicht über 125 bis 150 nmol/l ansteigen und diese Dosis ist so sicher, dass eine ärztliche Überwachung nicht notwendig ist. Die Halbwertszeit von 25(OH)D3 beträgt etwa 15 Tage. Eine variable Dosisanpassung an die Jahreszeiten mit einer höheren Dosis in den Wintermonaten und niedrigeren Dosis in den Sommermonaten optimiert die Therapie. Das Institute of Medicine (US) fand keine Evidenz für eine gesundheitliche Beeinträchtigung in der Allgemeinbevölkerung bei einer Vit.-D-Aufnahme bis zu 10 000 IE/die [55]. In einer aktuellen kanadischen Studie wurde geschätzt, dass durch eine Vit.-D-Supplementation (Ziel: 25(OH)-D-Spiegel auf/über 100 nmol/l) 40 % der MS-Fälle nicht auftreten würden und die Gesundheitskosten bei MS um 1,5 Milliarden $/Jahr reduziert würden [56] [57]. Ein um 50 nmol/l höherer 25(OH)-D-Spiegel reduzierte das Risiko neuer aktiver Läsionen im MRT nahezu um 60 % in 12 Monaten und während einer Beobachtungszeit von 3 – 5 Jahren reduzierte sich die Relapsrate und die Veränderungen im Volumen der T2-Herde und des Hirnvolumens waren geringer [56]. Ohne eine defensive Haltung, verzögert einsetzende oder zu niedrig dosierte Supplementation könnten die Irreversibilität struktureller Schäden und die damit verbundenen funktionellen Verluste reduziert werden. Ein erniedrigter Vit.-D-Spiegel war assoziiert mit einer höheren Expanded Disability Status Skala (EDSS), sodass die Forderung aufgestellt wird, zeitgerecht auf krankheitsmodifizierende Faktoren therapeutisch einzugehen, die im Rahmen der personalisierten Medizin auch von den Patienten akzeptiert würden [58] [59] [60]. Bei einer notwendigen Unterbrechung einer „disease-modifying treatment“ in der Gravidität könnte „stellvertretend“ die Vit.-D-Supplementation als ein „therapeutischer Arm“ auch in Schwangerschaft und in der Stillperiode beibehalten werden.

Umrechnungen: Vit. D: ng/ml × 2,5 = nmol/l; 1 µg = 40 IE(IU) bzw. 1 IE = 0,025 µg.

Nachtrag: Baker et al. stellen nach Analysierung der T- und B-Zell-Repopulation nach Alemtuzumab-Behandlung eine Hypothese auf, die die Induktion der sekundären Autoimmunerkrankungen erklären könnte. Die B-Zell-Repopulation findet viel schneller statt als die der T-Zellen, insbesondere der regulatorischen T-Zellen. Die Rekonstitution der B-Zellen ohne adäquate Kontrollfunktion (Hyperrepopulation) durch die Regulation der T-Zellen könnte als Ursache für die Auslösung des Morbus Basedow, der Hashimoto-Thyreoiditis und der sekundären Immunthrombozytopenie angesehen werden [66] [67].

Interessenkonflikt

Der Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

• Literatur

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