Mammasonografie Update

• Zusammenfassung
• Abstract
• Grundlagen der Ultraschallanatomie
• Anatomie
• Sonografie
• Physikalische Grundlagen und Technik
• Physik
• Technik
• Fortgeschrittene Spezialtechniken (Advanced Modi)
• Gefäßbildgebung
• Elastografie
• Indikationen zur Mammasonografie und zur minimal-invasiven Abklärung
• Untersuchungstechnik
• BI-RADS-Atlas Ultraschall der ACR (2013, Version 5)
• Neuerungen
• Mehr Flexibilität und neue Verfahren
• Befundkriterien mit Entscheidungshilfen
• Interpretation der Mammasonografie und Entscheidungsalgorithmen
• Rolle der Mammasonografie
• Screening
• Diagnostische Aspekte
• Literatur

Zusammenfassung

Neue Entwicklungen der Sonografie umfassen die klinische Erprobung der automatisierten 3D-Ultraschallbildgebung, die technische Optimierung moderner Hochfrequenzschallköpfe, die multiparametrische Bildanalyse aus Elastizitäts-, Durchblutungs- und Architekturinformationen und die Integration der Sonografie in Hybridsysteme. Die automatisierte 3D-Ultraschallbildgebung liefert einen 3D-Bilddatensatz, der ähnlich wie CT- oder MR-Volumendatensätze an einer Workstation ausgelesen werden kann. Die Hochfrequenzsonografie ist erforderlich, um kleinste Details wie DCIS oder invasive multifokale Läsionen zu erfassen. Fortschrittliche Technologien wie Compounding, Harmonic Imaging oder die Verminderung von Speckles erhöhen das Signal-Kontrast-Verhältnis. Die vaskuläre Bildgebung und die Elastografie erlauben es, harte oder hypervaskularisierte BI-RADS-US-3-Herde auf BI-RADS-US 4a hochzustufen.

Abstract

New developments in ultrasound encompass 3-D automated US as an adjunct to screening mammography, handheld high frequency transducers in whole breast US, and hybrid systems. High-frequency ultrasound is relevant for assessing small mammographic masses and for preoperative staging to detect accompanying focal or ductal changes due to DCIS or invasive foci and metastatic axillary lymph nodes. Advanced modes as compounding, tissue harmonic imaging and speckle reduction increase the signal to contrast ratio. Doppler techniques and elastography are additional tools to re-categorize BI-RADS 3 vs. 4a lesions, suggesting to upgrade the former if the lesion is stiff or hyper-vascularised.

Grundlagen der Ultraschallanatomie

Anatomie

Die paarige Brust liegt etwa auf Höhe der II. – VI. Rippe und ist eine modifizierte Hautdrüse, die von einer flächigen Faszie umhüllt wird. Diese flächige Faszie spaltet sich so von der oberflächlichen Faszie des M. pectoralis major ab, dass ihre Unterseite auf dem großen Pektoralismuskel liegt, während sich ihre Oberseite hinter Haut und Brustwarze befindet. Die Brust besteht aus 3 Hauptstrukturen: Haut, subkutanes Gewebe und Brustgewebe, das Parenchym und Stroma beinhaltet (Abb. [1]). Das Parenchym wird in 15 – 20 Lappen (Lobi) unterteilt, die an der Brustwarze strahlenförmig zusammenlaufen. Jeder Lappen wiederum enthält 20 – 40 Läppchen (Lobuli) und jedes traubenartige Läppchen (Lobulus) 10 – 100 Endstücke (Acini oder Ductuli).

Die sog. terminale duktal-lobuläre Einheit („terminal duct-lobular unit“; TDLU) ist die funktionell entscheidende Einheit, die aus einem Läppchen und seinem terminalen Ausgangskanal besteht. Die Hauptkanäle bzw. großen Gänge (Ductus) laufen unterhalb der Brustwarze in einem netzartigen Muster zusammen und weiten sich oft zum sog. Sinus lactiferus, bevor sie sich auf der Brustwarze nach außen öffnen. Die zusammenlaufenden größeren Kanäle sind der Ablauf für die segmentalen Kanäle, die aus den subsegmentalen und terminalen Kanälen entspringen [1] [2].

Sonografie

Normales Brustgewebe. Bei der Sonografie der Brust wird die Echogenität von Fett als Referenz herangezogen und mit anderen Brustgeweben verglichen [1] [2]:

• In Epithelien, lockerem intralobulärem Bindegewebe und einigen TDLU gleicht die Echogenität der von Fett.

• In der Haut, in Cooper-Ligamenten, in interlobulärem Bindegewebe und in einigen TDLU ist die Echogenität höher als in Fett.

• In der Brustwarze und in Blutgefäßen ist die Echogenität niedriger als in Fett.

• In erweiterten TDLU (Zysten), Gängen und Lymphgefäßen ist keine Echogenität nachweisbar.

Pathologie der erweiterten TDLU. Die meisten proliferativ-benignen und malignen Brusterkrankungen entstehen aus TDLU. Das duktale Carcinoma in situ (DCIS) breitet sich darüber hinaus in den größeren Gängen der Brust aus. Erweiterte TDLU können darauf beruhen, dass zystische Umbauprozesse stattfinden, sich benigne Zellen vermehren (Adenose, sklerosierende Adenose) oder maligne Zellen innerhalb der erhaltenen Basalmembran monoklonal proliferieren (DCIS, CLIS = Carcinoma lobulare in situ).

Pathologie der Karzinome. Wenn maligne Zellen die Basalmembran durchbrochen haben, liegt ein Karzinom vor. Karzinome entwickeln erst mit zunehmender Größe ihr „typisch“ malignes Aussehen. Danach weisen sie ein weites Spektrum an Wuchsformen, regressiven Veränderungen, desmoplastischen Reaktionen ihrer Umgebung und lokoregionärer Ausbreitung auf. Zahlreiche sonografisch verdächtige diagnostische Zeichen spiegeln diese Vielfalt der Karzinompräsentation wider (Abb. [2]).

Sonografische Diagnostik der erweiterten TDLU. Karzinomvorstufen sind selten, benigne Vergrößerungen der TDLU dagegen häufig. Wird sonografisch eine erweiterte TDLU nachgewiesen, entscheidet die Vortestwahrscheinlichkeit einer Malignität über das weitere Vorgehen. Sie ist beispielsweise erhöht bei:

• histologischer Sicherung eines Karzinoms in der Nachbarschaft erweiterter TDLU oder Gänge

• auffälliger segmentale Verteilung der Veränderungen

• Korrelation mit verdächtigen Befunden (BI-RADS 4 oder 5) in Mammografie oder MR-Mammografie

Liegt also ein histologisch gesichertes Karzinom oder ein DCIS vor, gelten kleine pseudozystische Veränderungen oder auffällige Gangveränderungen bei der präoperativen Ausbreitungsdiagnostik als verdächtig (Abb. [3]). Im Umkehrschluss sind vergleichbare Veränderungen in der Größenordnung von 2 – 5 mm Durchmesser bei der Mammasonografie zu vernachlässigen, wenn die Vortestwahrscheinlichkeit normal ist. Dieser diagnostische Algorithmus wählt einen ähnlichen Ansatz wie in der MR-Mammografie: In der MRT gelten kontrastaufnehmende Foci mit einem Durchmesser bis 5 mm als benigne bei Frauen mit normaler Vortestwahrscheinlichkeit [1] [2].

Physikalische Grundlagen und Technik

Physik

Schallwellen. Als Ultraschall bezeichnet man Schallwellen oberhalb der hörbaren Frequenz von 20 MHz. In den medizinischen Anwendungen der Mammasonografie durchlaufen elektrische Signale mehrere elektronische Baugruppen, bevor sie am Schallkopf (oder Transducer) nach Anlegen einer elektrischen Wechselspannung als Schallwellen über ein Kontaktgel in die Brust abgestrahlt werden. Der Transducer arbeitet als Sender und Detektor von Schallwellen und nutzt den piezoelektrischen Effekt: Kleinste Kristalle ändern entweder ihre Gitterstruktur und Größe unter elektrischer Spannung (Sender) oder empfangene Ultraschallwellen. Diese werden umgekehrt durch Deformierung des Kristallgitters in elektrische Spannung umgewandelt (Detektor).

Akustische Impedanz. Die Mammasonografie liefert physikalische Informationen über die akustische Impedanz des normalen und pathologischen Brustgewebes. Die Impedanz hängt von der Schallwellengeschwindigkeit (ca. 1540 m/s) und der Dichte der Gewebe ab. Durch den Impedanzsprung an den Grenzflächen zwischen unterschiedlich dichten Brustgeweben verändern sich Schallwellengeschwindigkeit, Transmission und Reflektion der gepulsten Schallwellen.

Dämpfung. Die Entfernung einer reflektierenden Struktur zum Schallkopf ist proportional zur Schalllaufzeit und Schallgeschwindigkeit. Die Schallamplitude und die diagnostisch nutzbare Information nehmen mit zunehmendem Abstand vom Schallkopf in der Tiefe der Brust ab. Diese Abschwächung hängt linear vom Ausgangsschalldruck und exponentiell von Frequenz, Eindringtiefe und einer gewebespezifischen Dämpfungskonstante ab (exponentielles Dämpfungsgesetz). Die elektronische Verstärkung der tiefen, abgeschwächten Echoamplituden heißt Time Gain Compensation [4]. Bei 15 MHz dringen die Schallwellen mit 4 cm nur etwa halb so tief ein wie bei 7,5 MHz. Gleichzeitig sind aber die laterale (0,4 mm) und die axiale (0,2 mm) räumliche Auflösung bei 15 MHz doppelt so hoch wie bei 7,5 MHz. Die axiale Auflösung bestimmt den kleinstmöglichen noch messbaren Abstand in Ausbreitungsrichtung der Schallwellen, die laterale Auflösung den kleinstmöglichen Abstand quer zur Ausbreitungsrichtung.

Partialvolumeneffekte. Das fundamentale B-Echtzeit-2D-Schnittbild der Brust kann typische Schallartefakte wie dorsale Schallschatten und Schallverstärkungen aufweisen. Die auf dem Monitor nicht sichtbare 3. Ebene, die Dicke der Schicht, ist in der Nähe der Haut und in der Tiefe verbreitert (Abb. [4]). Dies führt zu Partialvolumeneffekten, die besonders die Präsentation tief gelegener Läsionen verfälschen. Tief gelegene Zysten erscheinen daher – geräteabhängig bis zu 8 mm Durchmesser nach BI-RADS-Atlas – echoangehoben und randunscharf im Vergleich zu Zysten bei sehr dünner Schichtdicke.

Technik

Moderne Ultraschallgeräte weisen heute meist vom Hersteller angebotene Voreinstellungen für die Mammasonografie auf und sollten bei günstigem Hintergrund Zysten bis zu einer Größe von 2 – 3 mm detektieren (Abb. [4]). Während alte Ultraschallgeräte lang dauernde Echoimpulse mit schmaler Frequenzbandbreite verwendeten, sind die Echoimpulse bei neuen Ultraschallgeräten kurz und das Frequenzband breit. Damit ist eine bessere räumliche Auflösung zu erreichen [1] [2] [3]. Trotzdem können moderne Techniken in Verbindung mit hochfrequenten Schallköpfen bei fibröser Mastopathie und Narben Probleme bereiten, da Schallschatten die weitere Beurteilung verhindern oder ein Karzinom simulieren (Abb. [5]).

Fortgeschrittene Spezialtechniken (Advanced Modi)

Das Hinzufügen neuer Techniken zum fundamentalen B-Bild unterdrückt Ultraschallartefakte und verbessert die Bildhomogenität. Die günstigeren Signal-zu-Rausch- und Kontrast-zu-Rausch-Verhältnisse verbessern die Abgrenzung besonders an Randstrukturen und stellen kleine Bilddetails präziser dar (Abb. [6], Abb. [7]). Mit moderner Technik können heute mehr und kleinere Brustläsionen detektiert werden als mit fundamentaler Technik. Gemeinsamer Nenner moderner Ultraschallsysteme ist die hohe Rechenkapazität, mit der sowohl die Signalverarbeitung als auch die Bildwiedergabe mit komplexen Algorithmen in Echtzeit möglich sind.

Akustisches Rauschen. Speckles stehen für den körnigen Aspekt eines fundamentalen Ultraschallbilds. Sie beruhen auf Fluktuationen der Schallamplituden und weisen kein direktes anatomisches Substrat auf. Speckles entstehen auf vielfältige Weisen durch Streuung (Scattering) oder beispielsweise durch komplexe (additive oder destruktive) Interferenzen von sehr eng benachbarten Reflektoren im Brustgewebe. Letzteres tritt auf, wenn der Abstand der rückstreuenden Strukturen unter dem Grenzwert der räumlichen Auflösung liegt. Dieses akustische „Rauschen“, das den Transducer erreicht, kann durch rechnerische Mittelung mehrerer nicht miteinander korrelierter Bilder oder durch andere mathematische Prozesse neutralisiert werden.

Spezialtechniken. Die wichtigsten neuen Spezialtechniken in Verbindung mit Hochfrequenz erweitern die fundamentale B-Bild-Sonografie zur multimodalen Sonografie. Jeder Modus eröffnet ein eigenes diagnostisches Fenster und beleuchtet eine andere Facette komplexer Brustläsionen. Die wichtigsten Techniken sind:

• Spatial Compounding: Einstrahlen und/oder Abtastung der Bildzeilen aus verschiedenen Richtungen. Die Einzelbilder jeder räumlichen Projektion werden gemittelt.

• Frequency Compounding: Einstrahlen verschiedener Frequenzen. Die Einzelbilder jeder Frequenz werden gemittelt.

• Speckle-Verminderung: Mehrere aufeinanderfolgende unkorrelierte Bilder werden gemittelt (Temporal Averaging). Komplexe Filteroperationen und Echtzeitalgorithmen zur elektronischen Bildbearbeitung heben den Kantenkontrast an und homogenisieren Flächen. Die Bearbeitung jedes einzelnen Pixels und seiner Umgebung erreicht eine noch bessere Unterdrückung der „Körnigkeit“.

• Harmonische Bildgebung: Nutzung von Obertönen der Grundfrequenz („tissue harmonic imaging“, „second harmonic imaging“). Diese weisen erhöhte Frequenzen auf, zeigen aber eine geringere Penetration als die eingestrahlte niederfrequente Sendefrequenz.

• 3D-Sonografie: Gewinnung eines dreidimensionalen Datenvolumens mit einem handgeführten stationären 3D-Schallkopf oder automatisiert mit einem auf standardisierten Scanbahnen bewegten Schallkopf. Der automatische 3D-Volumen-Brust-Ultraschall wurde als Ergänzungsmethode zum Mammografie-Screening konzipiert. Die aktuellen Systeme sind mechanisch mit dem Transducer gekoppelt. Der Computer erfasst seine Position im Raum und gibt die Scangeschwindigkeit vor. Eine medizinische Hilfskraft sichert die korrekte mechanische Ankoppelung mit Gel rechtwinklig zur Haut auf den festgelegten Scanbahnen. Die Auswertung durch einen Arzt erfolgt an einer Workstation in Analogie zur Auswertung von 3D-CT- oder ‑MR-Datensätzen unter Nutzung multidimensionaler Reformationen und Rekonstruktionen mit unterschiedlichen Schichtdicken. Dünnschichtdarstellungen in allen 3 Ebenen bis 0,5 mm Schichtdicke werden als „tomografischer Ultraschall“ bezeichnet. 3D-Ultraschall kann gegenüber 2D-Ultraschall insbesondere verdächtige Retraktionen in der Nachbarschaft eines Tumors zuverlässiger charakterisieren. Dieser Architekturstörung kommt vor allem in der Koronarebene zur Darstellung.

Gefäßbildgebung

Die Gefäßbildgebung mit Doppler-Verfahren erstreckt sich auf Arterien und Venen und stellt mit Hochfrequenz kleinste Gefäße unter einem Millimeter dar. Alle Doppler-Verfahren nutzen den Doppler-Effekt, um einen Fluss im Gefäß nachzuweisen. Dabei unterscheidet sich die Frequenz des gesendeten Echosignals von der des Signals, das von den Erythrozyten reflektiert wird. Die Doppler-Frequenz ist dabei über die Doppler-Formel ein Maß für die Flussgeschwindigkeit. Die Flussgeschwindigkeit ist optimal zu messen, wenn der Anschallwinkel klein ist, also parallel zur Gefäßachse geschallt wird. Bei einem 90°-Anschallwinkel wird kein Signal registriert.

CW- oder PW-Doppler. Spektrale Doppler-Verfahren (CW = Continuous-Wave-Doppler, PW = Pulsed-Wave-Doppler) messen den zeitlichen Verlauf der Flussgeschwindigkeitsverteilung aus der ganzen Tiefe des Schallstrahls (CW) oder an einem festgelegten Ort auf diesem Strahl (PW) nach Aufschlüsselung des Frequenzspektrums mit der Fast-Fourier-Analyse.

Farb-Doppler-Bildgebung. Farb-Doppler-Verfahren messen die Doppler-Information an vielen Bildpunkten innerhalb eines Messfensters zu 2 Zeitpunkten. Die phasendifferenten Doppler-Signale werden anschließend mit der sog. Autokorrelationsfunktion aufgeschlüsselt und zuletzt farblich codiert und dem B-Bild überlagert. Die Autokorrelationsfunktion erzeugt 3 unterschiedliche Ausgangsparameter: mittlere Frequenz, Varianz und Intensität des Doppler-Signals:

• die frequenzgestützte Farb-Doppler-Sonografie nutzt mittlere Frequenz und Varianz

• die amplitudengestützte Power-Doppler-Sonografie nutzt die Intensität

• die direktionale Power-Doppler-Sonografie nutzt die Intensität und die mittlere Frequenz

CEUS. Kontrastverstärkter Ultraschall (CEUS = „contrast enhanced ultrasound“) hat sich bisher in der Brustdiagnostik nicht durchgesetzt [3] [5] [6].

Neue Techniken. Neue Horizonte in der High-End-Ultraschalltechnik umfassen miniaturisierte und tragbare Systeme und die Fusionsbildgebung. Letztere bedeutet insbesondere die Verschmelzung der tomografischen Informationen von Automated Breast Volume Scanner (ABVS) und digitaler Tomosynthese, kontrastverstärkter Dual Energy Mammography, MR oder PET [1] [2].

Elastografie

Prinzip. Elastizität beschreibt die Fähigkeit eines Materials, sich unter Krafteinwirkung zu verformen und danach seine ursprüngliche Form wieder einzunehmen. Die Dekompressionsphase repräsentiert Elastizität im mathematischen Sinne. Elastografie spiegelt die elastischen Eigenschaften des Brustgewebes wider, also, vereinfacht gesagt, wie weich oder hart es sich präsentiert, wenn eine externe Kraft appliziert wird. Maligne Knoten verhalten sich eher hart, benigne Knoten eher weich, auch wenn Ausnahmen hiervon bestehen.

Techniken. Die elastografischen Haupttechniken verwenden mechanische Kompression (Strain-Elastografie und quasistatische Elastografie) oder fokussierten Ultraschall (Scherwellenelastografie), um eine externe Kraft zu induzieren:

• Die Strain-Elastografie misst die Verlagerung von Voxeln nach Applikation einer externen Kraft, z. B. durch Vibration mit dem Transducer.

• Die semistatische Variante der Elastografie nutzt als externe Kraft winzige Verschiebungen des Gewebes, die durch periodische physiologische Gewebebewegungen aufgrund von Herz- und Gefäßpulsationen oder Atmung zustande kommen.

• Die Scherwellenelastografie misst die Ausbreitungsgeschwindigkeit sog. Scherwellen. Diese Scherwellen breiten sich rechtwinklig (bzw. tangential) zum externen Kraftvektor des fokussierten Ultraschallimpulses aus (ARFI = „acoustic radiation force impulses“). Ihre Geschwindigkeit korreliert mit dem Elastizitätskoeffizienten, dem Young’s Modulus („stress/strain“ in Kilopascal). Ultraschnelle Systeme mit hoher Rechengeschwindigkeit messen die Scherwellengeschwindigkeit in einem kleinen Messfenster (2DSWE) oder die Ausbreitungsgeschwindigkeit der ganzen Scherwellenfront in einem größeren Bereich (2DSWE oder 3DSWE). Grundlage dieser Messungen sind durch die Scherwellen verursachte Ortsänderungen der Voxel im B-Bild.

Die aktualisierten Leitlinien der European Federation of Societies for Ultrasound in Medicine and Biology (EFSUMB) geben einen guten Überblick über die aktuellen Elastografiemethoden (Tab. [1]) [7] [8].

Auswertung. Bei der Auswertung ist immer noch eine qualitative Bewertungsskala in Gebrauch, die farbcodierte Strain-Elastogramme zwischen benigne und maligne in 5 Klassen einteilt (Tsukuba-Score). Die Quantifizierung der Elastografie als Strain-Ratio (= mittlere Verformung im Fettgewebe/mittlere Verformung in der Läsion) oder als Young’s Modulus (= „stress/strain“ gemessen in Kilopascal) verbessert die Aussagen dieses qualitativen Elastografie-Scores.

Indikationen zur Mammasonografie und zur minimal-invasiven Abklärung

Aktualisierte Indikationen zur Mammasonografie sind in Tab. [2] zusammengefasst. Die Sonografie ist das bildgebende Verfahren der ersten Wahl für Frauen im Alter unter 40 Jahren. Bei Symptomen oder klinischen Krankheitszeichen gibt es keine Altersgrenze.

Sonografisch geführte Biopsie. Wenn eine verdächtige oder malignitätstypische Läsion (BI-RADS-US 4 oder 5) sichtbar wird, ist die sonografisch geführte Stanzbiopsie ein einfaches und kostengünstiges Verfahren zur Histologiegewinnung. Die sonografisch geführte Vakuumbiopsie (VAB = „vacuum assisted biopsy“) kommt dagegen nur in Sonderfällen zum Einsatz, z. B. bei [9]:

• einer Diskrepanz zwischen einer histologisch benignen Beurteilung und einem bildgebend hochverdächtigen Befund

• der histologischen Diagnose von Borderline-Läsionen unklarer Dignität (pathologische Klassifikation B3)

• der Abklärung intraduktaler oder intrazystischer solider Läsionen oder kleiner Architekturstörungen

• dem präoperativen Staging von Patientinnen mit extensiver DCIS-Komponente

Kalzifikationen. Nach der sonografisch geführten VAB wird analog zum stereotaktischen Vorgehen ein Clip platziert. Die stereotaktische VAB ist die Methode der Wahl, wenn mammografisch suspekte Mikrokalzifikationen nachgewiesen wurden, die jedoch kein Korrelat in der Sonografie haben. Wenn abklärungsbedürftige Kalzifikationen jedoch ein sicheres sonografisches Korrelat zeigen, kann die sonografische VAB alternativ zur Stereotaxie eingesetzt werden.

Röntgendichte Brust. Die röntgendichte Brust ist in den USA aktuell ein Hype. Zahlreiche Staaten haben Gesetzesvorlagen eingebracht oder bereits ratifiziert, die Frauen mit mammografisch „dichter“ Brust betreffen. Wegen des erhöhten Risikos einer Maskierung von Karzinomen wird eine gezielte Information der Frauen gefordert und eine weitere bildgebende Abklärung mit Sonografie oder MR-Mammografie nahegelegt. Bei Frauen, deren Brust nach einer Mammografie entsprechend der ACR-Dichteklassen als heterogen dicht oder extrem dicht bewertet wurde, erhöht die Kombination von Sonografie und Screening-Mammografie im Vergleich zu Mammografie alleine die Krebserkennungsrate – was jedoch auch mit einer Erhöhung der Biopsierate einhergeht. Die zusätzliche diagnostische Ausbeute positiver Krebsbefunde durch die Sonografie nach negativer Mammografie liegt bei 3,2 pro 1000 Frauen mit „dichter Brust“. Das Karzinomrisiko einer Frau mit extrem dichter Brust ist etwa vierfach so hoch wie das Risiko einer Frau mit fettreicher Brust.

Weitere Indikationen. Zunehmend setzen Brustchirurgen den intraoperativen Ultraschall ein, um die Resektionsgrenzen zuverlässiger zu definieren. Eine Second-Look-Sonografie kann bis zu 50 % der suspekten Läsionen nachweisen, die in der MR gefunden wurden, aber in der Mammografie nicht sichtbar waren [10] [11] [12].

Untersuchungstechnik

Die Leitlinien der Internationalen Schule für Brustultraschall (The International Breast Ultrasound School, IBUS) und der 2013 überarbeitete ACR-BI-RADS-Atlas empfehlen eine systematische, umfassende und reproduzierbare Ultraschalluntersuchungstechnik nach vorheriger Anamnese und in Kenntnis der aktuellen Fragestellung und der bildgebenden Vorbefunde [13] [14]. Relevante Befunde werden während der Untersuchung dokumentiert. Anschließend werden die Zusammensetzung des Brustgewebes beurteilt, die diagnostische Beurteilung im Gesamtkontext vorgenommen, die Befunde nach der BI-RADS-Klassifizierung eingestuft und Empfehlungen für das weitere Vorgehen gegeben.

Lagerung. Die Lagerung der Patientin soll optimale Scanbedingungen herstellen und die eingeschränkte Eindringtiefe des Ultraschalls berücksichtigen. Daher soll die Brust – möglichst von der Schwerkraft gegen den M. pectoralis abgeflacht – die Form einer Halbkugel annehmen. Bei kleiner Brust wird in Rückenlage, bei größerer Brust in einer 30° schrägen Position untersucht (links oder rechts anterior oblique; LAO, RAO). Zur Lagestabilisierung der Patientin wird ein Keil unter die Schulter gelegt. Den gleichseitigen Arm nimmt die Patientin über den Kopf oder in den Nacken mit etwa senkrechter Beugung im Ellenbogen.

Einstellungen. Die Tiefe des Untersuchungsfelds (Field of View; FOV) stellt man anhand des sagittalen Mamillenschnitts so ein, dass nur Brustgewebe und die oberen Teile des M. pectoralis abgebildet werden. Bei den übrigen apparativen Einstellungen bevorzugt man am besten die Autooptimierung der Parameter und platziert die Fokuszonen in der Mitte der Brust. Den Schallkopf hält man jeweils senkrecht zur Haut und verwendet nacheinander 2 Scanrichtungen der folgenden: sagittal, transversal, duktus-orientiert (synonym: radiär oder duktal) oder antiradiär (Abb. [8]). Den Transducer führt man dabei in jeweils überlappenden Bahnen.

Darstellung einer Läsion. Im Fall einer Läsion dreht man den Schallkopf mit wechselnden Kompressionsintensitäten und Winkelungen über der Läsion. Mit einer leichten Winkelung der Transducer-Oberfläche in seiner Längsachse erreicht man die möglichst senkrechte Einstrahlung des Schalls auf schräge Oberflächen. Hierdurch werden Schallschattenartefakte, wie sie durch Totalreflexion des Schalls an schrägen Oberflächen entstehen, reduziert. Die im gleichen Segment liegenden Gänge zentral und peripher der Läsion charakterisiert man ergänzend duktusorientiert.

Dokumentation und Befundvervollständigung. Die diagnostischen Hauptkriterien und Deskriptoren des ACR-BI-RADS-US-Atlas (BIRADS = Breast Imaging Reporting and Data System – Ultrasound, Version 5) bilden die Basisbeschreibung. Zusätzliche Befunde der Doppler-Bildgebung und der Elastografie, die 3D-Kriterien und die Axillauntersuchung komplettieren die „State-of-the Art“-Untersuchung mit Mammasonografie nach europäischem Verständnis. In den USA wird der Ultraschall häufig als fokale Untersuchung zur Korrelation mit einem Mammografie- oder MR-Befund eingesetzt. Die genaue Lage einer Läsion im Volumen der Brust wird durch die analoge Uhrzeitposition und den Abstand zu Haut und Brustwarze beschrieben. Die Dokumentierung wird vervollständigt durch den Hinweis auf die Tastbarkeit des Sonografiebefunds. Umgekehrt werden auch Tast- oder Indexbefunde in Mammografie oder MR-Mammografie mit der Sonografie korreliert und das Ergebnis dokumentiert [1] [2] [13] [14]. Problemzonen sind: der Mamillen-Areola-Komplex sowie bei großen Mammae die kaudale Umschlagsfalte, seitlich überhängende Brustanteile und die präpektorale Zone.

BI-RADS-Atlas Ultraschall der ACR (2013, Version 5)

Das Breast Imaging and Reporting Data System (BI-RADS) wurde vom American College of Radiology (ACR) zu Beginn der 90er Jahre für Mammografien eingeführt und in einem Update 2003 als Breast Imaging Lexikon um Ultraschall- und MR-Kapitel erweitert. Später wurde das Lexikon ins Deutsche übersetzt, kommentiert und für den Gebrauch in Deutschland empfohlen [15] [16] [17]. Seit 2013 liegt die 5. Version als Breast-Imaging-Atlas vor. Der Ultraschallabschnitt enthält 4 Kapitel (generelle Betrachtungen, Brustultraschall-Lexikon, Report, Anleitung) und einen Anhang mit Tabellen [14]. Dieses Update ist der neue Referenzstandard für eine verbindliche internationale Sprachregelung und für ein einheitliches Vorgehen sowie die nachträgliche Überprüfung des eigenen Handelns beim Einsatz der Brustbildgebung. Besonderheiten des US-Audits für die Screening-Sonografie sind allerdings nur mit starken Einschränkungen auf europäische Ultraschall-Evaluierungsregeln zu übertragen. Nach den deutschsprachigen Traditionen dürfen alle weiterführenden sonografischen Modi bei einer Untersuchung eingesetzt und für die für abschließende BI-RADS-US-Kategorie mitbeurteilt werden.

Neuerungen

Die Systematik der neuen sonografischen diagnostischen Haupt- und Nebenkriterien (Features, Descriptors) und Abklärungskategorien sind in Tab. [3] und Tab. [4] zusammengefasst. In den Hauptkapiteln des neuen BI-RADS-Atlas Ultraschall wurden zahlreiche Details ganz oder teilweise überarbeitet. Neben vielen neu eingefügten Details hat man die Beschreibungstiefe an einigen Stellen ganz bewusst zurückgenommen. So ist für die Beurteilung des Randes am Ende nur die Unterscheidung zwischen „umschrieben“ oder „nicht umschrieben“ relevant. Der Schwerpunkt der Bildanalyse liegt nach wie vor auf der B-Bild-Morphologie. Die simple Zyste wurde erstmals als Spezialfall in den Beschreibungskatalog mit aufgenommen. Um Verwirrung zu vermeiden, wurde die Nomenklatur angepasst. Es wird nun unterschieden zwischen der einfachen Zyste, gruppierten Mikrozysten, der komplizierten Zyste (Kategorie Spezialfälle) und der „komplex zystischen und soliden Läsion“ (Kategorie Herdbefund, Tab. [5]). Letztere hieß früher „komplexer Herd“. Die ehemalige Grenzzone (echoreicher Halo) wurde als eigenständiges Feature aufgegeben und wird jetzt unter dem „unscharfen Rand“ eines Herds subsumiert. Zudem wurden komplett neu unter der Kategorie Kalzifikationen eine neue Lokalisation eingeführt: intraduktal. Zwei ehemalige Deskriptoren, die Architekturstörung und die Gangveränderungen, werden jetzt als assoziierte Merkmale geführt. Beide können als Begleitbefund eines Herds oder eigenständig auftreten. Ein komplett neu eingeführtes wichtiges assoziiertes Merkmal ist die Elastizitätsabklärung. Spezialfälle sind pathognomonische Läsionen (Tab. [6], Tab. [7]). Die Harmonisierung bei der Einordnung von intramammären Lymphknoten und Hautveränderungen in Ultraschall, Mammografie und MR steht noch aus.

Mehr Flexibilität und neue Verfahren

Die ehemals sehr feste Kopplung zwischen BI-RADS-Kategorie und der sich daraus ergebenden Maßnahme wurde zugunsten eines größeren Handlungsspielraums gelockert (Tab. [4]). Wird für eine Läsion die BI-RADS-Kategorie 3 zugrunde gelegt, können sich Patientin und Arzt dennoch, entgegen der Aussage des BI-RADS, auf eine Biopsie einigen. Wie jedes Lexikon, entwickelt sich auch der BI-RADS-Atlas sukzessive weiter und orientiert sich dabei an den Erkenntnissen der Forschung. Die Verwendung moderner Verfahren einschließlich der automatischen 3D-Volumensonografie (ABUS oder AVUS) wird ausdrücklich positiv begrüßt. Ihre abschließende Bedeutung für die Patientenversorgung oder das Screening ist in weiteren Studien zunächst noch zu beweisen. Auch die Elastografie zur Erfassung der Gewebeelastizität findet unabhängig von dem zugrunde liegenden Messverfahren in dem Atlas seine erstmalige Würdigung. Sollten sich neue Verfahren nicht bewähren, können sie bei künftigen Versionen wieder eliminiert werden und anderen Platz machen. Zur Darstellung speziell der Randkonturen setzen Harmonic Imaging und Compound Imaging neue Akzente in den Bildbeispielen. Eine Übersetzung des Lexikons ins Deutsche ist kein ganz einfaches Unterfangen, denn zum einen muss sichergestellt werden, dass die sprachliche Übertragung bis ins letzte Detail korrekt und präzise vorgenommen wurde, zum anderen müssen rechtliche Fragestellungen geklärt werden.

Befundkriterien mit Entscheidungshilfen

Mit mehreren diagnostischen Hauptmerkmalen (Features) ist eine bessere Vorhersage der Malignität möglich als mit einem einzelnen Merkmal. Form, Rand und Orientierung bleiben die wichtigsten Kriterien, um einen Herdbefund in der Sonografie zu charakterisieren. Die Features und Deskriptoren sind in absteigender Reihenfolge der Krebswahrscheinlichkeit aufgelistet. Die BI-RADS-Kategorien 3 – 5 implizieren eine definierte Wahrscheinlichkeit der Bösartigkeit für jede einzelne Kategorie. Weitere Erläuterungen dazu stehen in den Richtlinienkapiteln des Breast-Imaging-Atlas. Zu ihnen gehören klinische Kontextbedingungen, Tumorbiologie und epidemiologische Prävalenz. Vortestwahrscheinlichkeiten können die Empfehlung für oder gegen eine Biopsie modifizieren, die man treffen würde, wenn man nur die Erscheinungsform einer Läsion berücksichtigt. Hohes Alter, ausgedehnte Größe, neu aufgetretene Tastbarkeit oder stark erhöhtes individuelles Risiko können solche Modifikationen rechtfertigen.

Die nachfolgenden Aussagen beleuchten schlaglichtartig die wichtigsten Merkmale (Abb. [9]):

• Form: Der typisch benigne Befund ist oval oder – weniger zuverlässig – rund. Eine irreguläre Form spricht für Malignität.

• Orientierung: Die maximale Ausdehnung des Tumors in horizontaler Richtung spricht für Benignität, eine vertikale Ausrichtung für Malignität.

• Rand: Ein umschriebener glatter Rand spricht für Benignität, ein nicht umschriebener Rand für Malignität. Die weiteren Deskriptoren sind hilfreich für die Detailanalyse: unscharf einschließlich echoreichem Halo, mikrolobuliert, anguliert, spikuliert.

• Echomuster: Zysten sind typischerweise echofrei oder leicht echoarm, solide Tumoren sind meist stärker echoarm. Selten können invasiv diffus infiltrierende Karzinome, insbesondere lobulär invasive, oder eine In-situ-Komponente echoreich und papilläre und zellreiche G3-Tumoren echofrei sein. Für Malignität spricht ebenfalls eine komplexe Binnenstruktur mit unterschiedlichen Echogenitäten.

• Posteriore Schallmerkmale: Hinter Zysten zeigt sich eine Schallverstärkung, oft auch hinter homogenen soliden zellreichen Tumoren wie z. B. einem Lipom oder einem Fibroadenom. Malignome führen oft zu einer Schallabschwächung.

• Verkalkungen: Verkalkungen sind sonografisch mit Hochfrequenztechnik und Spezialmodi häufiger darzustellen als mit den alten 7,5-MHz-Schallköpfen. Makrokalk (0,5 mm und größer) führt im Ultraschall zu groben Schallreflexen mit dorsaler Schallauslöschung bzw. ‑abschwächung. Mikrokalk (< 0,5 mm) kann als helle punktförmige Echos erkennbar werden, wenn der diagnostische Hintergrund echoarm ist und gegenüber den Mikrokalkechos einen ausreichenden Bildkontrast erzeugt. Insofern dient der sonografische Kalknachweis nur als Zusatzkriterium bei der Dignitätsbeurteilung von Herdbefunden und zur Korrelation mit der Mammografie. Die Größendimensionen für sonografischen Mikro- und Makrokalk unterscheiden sich von der mammografischen Klassifikation.

• Elastizität: Fettgewebsinseln, die von Parenchym umgeben werden, können mit echoarmen Raumforderungen verwechselt werden. Fett ist aber gut komprimierbar und unterscheidet sich dadurch von soliden Tumoren. Fibroadenome und Karzinome sind häufig derb und schlechter komprimierbar. Altes Narbengewebe erscheint im Ultraschall oft echoarm mit irregulärer Form, zeigt eine vertikale Achse und Architekturstörung, der Rand ist unscharf und die Schallfortleitung abgeschwächt. Es erscheint daher in der Bildgebung ähnlich wie Karzinome. Im Gegensatz zu diesen sind alte Narben jedoch meist gut komprimierbar und nicht durchblutet.

• Veränderungen im umgebenden Gewebe: Benigne Tumoren wachsen verdrängend und komprimieren die umgebenden Gewebestrukturen. Malignome weisen einerseits eine maligne Infiltration auf, andererseits induzieren insbesondere G1-Karzinome eine desmoplastische Reaktion der Umgebung und verursachen Retraktionen, also eine Architekturstörung. Eine Alteration von Gängen und Cooper-Ligamenten, Ödeme, Haut- oder Mamillenverdickungen sind weitere suspekte Kriterien.

• 3D-Kriterien: Ein verdrängendes Wachstum des Tumors mit Kompressionsmuster der Umgebung spricht für benigne, ein Retraktionsmuster für maligne Tumoren (Abb. [10]).

• Durchblutung: Eine verstärkte Durchblutung im Tumor oder Tumorrandbereich spricht für Malignität oder Entzündung. Karzinome weisen dabei eine irreguläre Vaskularisation innerhalb des Karzinoms auf.

• Lymphknoten: Bei ausgedehntem metastatischem Befall ist der gesamte Lymphknoten echoarm und evtl. auch unregelmäßig begrenzt und abgerundet. Kleinere Metastasen finden sich primär als fokale Auftreibungen des Kortex im Randbereich. Bei nachgewiesener Malignität wird ein Grenzwert von nur 3 mm empfohlen.

Interpretation der Mammasonografie und Entscheidungsalgorithmen

Die Ultraschallcharakterisierung einer Läsion folgt in der täglichen Routine einem reproduzierbaren diagnostischen Algorithmus und sollte den fundamentalen Sonografiemodus und die o. g. fortgeschrittenen Spezialmodi des Ultraschallsystems einbeziehen.

BI-RADS-US-Kategorie 0. Diese Kategorie hat für den deutschsprachigen Raum nur dann Bedeutung, wenn bei einer sonografischen „Vorsorgeuntersuchung“ durch organisatorische Schwierigkeiten ein Zweittermin zur Abklärung mit Spezialmodi oder Hochfrequenz vereinbart werden muss oder relevante Vorbefunde zum Vergleich erst besorgt werden müssen. Nach spätestens 30 Tagen hat eine abschließende Kategorisierung zu erfolgen. BI-RADS-US-0-Befunde werden im BI-RADS-Screening-Audit in den USA aus methodischen Gründen als „positiv“ bewertet.

BI-RADS-US-Kategorie 2. Zuerst ist klarzustellen, ob die Läsion einem typischen benignen Befund ähnlich sieht, z. B. einer Zyste (Abb. [11]), einem Lymphknoten (Abb. [7]), einer bereits bekannten Narbe (Abb. [4]) oder einem verlaufskonstanten Fibroadenom (Abb. [12], Abb. [13]). Auch postoperative Flüssigkeitsansammlungen (Operationshistologie benigne) oder Implantate werden als BI-RADS-US 2 bewertet. Komplizierte Zysten oder geclusterte Mikrozysten können in der klinischen Praxis bei gleichzeitigen weiteren Zysten auf beiden Seiten als benigne Befunde angesehen werden. Eine solid-zystische Läsion muss jedoch ausgeschlossen sein (Abb. [14], Abb. [15], Abb. [16]). Periphere Duktektasien gelten in der Praxis auch als benigne, wenn nicht intraduktale solide Echoabweichungen, eine vermehrte Durchblutung oder ein benachbartes Karzinom mit Aufstau bzw. Gangextension die Vortestwahrscheinlichkeit für Malignität erhöhen (Abb. [17]).

BI-RADS-US-Kategorie 3. Eine oval geformte, echoarme Läsion mit umschriebenem (glattem) Rand und horizontaler Orientierung ohne Kalzifikationen bei einer jungen Frau beruht wahrscheinlich auf einem Fibroadenom (Abb. [18]), entspricht also Kategorie BI-RADS-US 3. Ohne die Kontextbedingung einer beidseitigen fibrozystischen Mastopathie schlägt der BI-RADS-Imaging-Atlas allerdings für komplizierte Zysten und traubenartig gebündelte, geclusterte Mikrozysten die Kategorie BI-RADS-US 3 vor [14] [18]. Weitere BI-RADS-US-3-Befunde umfassen inselartige Fettansammlungen mit Refraktionsechos und typische Lipoidnekrosen (echoreicher Gewebebefund mit echoarmem Zentrum). Tab. [5] geht auf die wichtigsten Differenzialdiagnosen von Zysten und deren histologische Korrelation ein. Die häufigsten Gründe für eine falsch negative Einstufung von BI-RADS-2- und ‑3-Läsionen durch die Sonografie liegen in der unzureichenden Detektion, Perzeption oder inkonsequenten Kategorisierung verdächtiger Randkriterien. In Brustwandnähe kann die beobachtete Unschärfe des Rands entweder auf dem in der Tiefe erwarteten Partialvolumeneffekt oder einem wirklich pathologischen Rand beruhen. Besonders ältere Ultraschallsysteme zeigen in der Tiefe breitere Schichtdicken, die Partialvolumeneffekte induzieren und damit einen unscharfen Läsionsrand vortäuschen. Im aktualisieren BI-RADS-Atlas wird für tief gelegene Zysten das Größenspektrum unter 8 mm als problematisch für die artdiagnostische Zuordnung genannt. Mehrere Studien belegen eine Krebsdetektionsrate von < 2 % für BI-RADS-US-Kategorie-3-Läsionen bei kurzfristigen Verlaufskontrollen [19] [20] [21]. Malignität ist bei BI-RADS-US-3-Befunden häufiger anzutreffen bei tastbaren (2,4 %, 21 von 859 Läsionen) als bei nicht tastbaren Befunden (0,4 %, 11 von 3141 Läsionen) [22]. Die Evidenz des BI-RADS-Kategorie-3-Konzepts ist am besten für Fibroadenome und komplizierte Zysten und am schlechtesten für Lipoidnekrosen und vermeintliche Fettinseln mit Refraktionsechos belegt. Diese gelten nach ausdrücklicher BI-RADS-Atlas-Empfehlung als Expertensache. BI-RADS-US-3-Befunde werden im BI-RADS-Screening-Audit aus methodischen Gründen als „positiv“ bewertet [14] [16].

BI-RADS-US Kategorie 4 und 5. Verdächtige diagnostische Zeichen führen zur Einordnung in die Kategorie BI-RADS-US 4 oder 5, je nach Gesamtzahl der Features und Art der Deskriptoren bzw. assoziierten Befunde. Eine Biopsie ist in solchen Fällen indiziert. Die Biopsie ist auch indiziert, wenn eine wohl gutartig aussehende Läsion bei einem Follow-up signifikant größer geworden ist. Bis zu 7 % der Karzinome sind echoreich und damit differenzialdiagnostisch besonders von fibrös-mastopathischen Gewebe und anderen echoreichen Läsionen abzugrenzen (Abb. [19]) [14] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25].

BI-RADS-US Kategorie 6. Diese Kategorie wird beim Karzinom-Staging oder bei der Verlaufskontrolle unter neoadjuvanter Therapie unter der Voraussetzung einer histologisch gesicherten Diagnose vergeben.

Rolle der Mammasonografie

Für eine moderne Brustdiagnostik bedarf es der Kompetenz in allen bildgebenden Modalitäten und der Einhaltung von Leitlinien. Wo eine solche Kompetenz nicht in einer Hand gebündelt vorliegt, ist eine enge kollegiale Zusammenarbeit der modalitätenspezifischen Brustdiagnostiker untereinander und mit weiteren Brustdisziplinen erforderlich [26]. Die Mammasonografie ist dabei ein zeit- und kosteneffektiver diagnostischer Baustein für alle genannten Indikationsfelder geworden und hat eine hohe praktische Bedeutung im Alltag der Brustdiagnostik in Brustzentren, Screeningzentren und Spezialpraxen (Tab. [8]). Das Problem der Abhängigkeit der Untersuchung vom Untersucher ist zutreffend und gilt pauschal für alle personenbezogenen diagnostischen und therapeutischen Tätigkeiten einschließlich jeder Operation. Die interindividuelle Beobachtervariabilität lässt sich durch systematisches Training der Untersuchungstechnik, ein standardisiertes Befundungs- und Abklärungssystem wie BI-RADS und eine Zweitbefundung zumindest reduzieren [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25]. Als additives Verfahren zur Mammografie sind die Vorteile der Mammasonografie wissenschaftlich am besten belegt bei Frauen mit symptomatischen Läsionen [12]. Bei ihnen verbessert die zusätzliche Sonografie die Karzinomdetektionsquote um ca. 30 %.

Screening

Mammasonografie und Mammografie. Screening-Studien in der Mammasonografie zeigen eine Detektionsrate von 3 – 4 Karzinomen/1000 Frauen nach vorheriger negativer Mammografie. Für invasive Karzinome schneidet die Sonografie am besten ab, für DCIS die Mammografie [18] [26] [27] [28] [29]. Intervallkarzinome bei Patientinnen mit additiver Mammasonografie bei dichter Brust und negativer Mammografie zeigten in einer italienischen Studie eine Durchschnittsgröße für den Ultraschall von durchschnittlich 7,5 mm. Die Größe der in der Mammografie detektierten Karzinome betrug 12,8 mm [27]. Die Benchmark-Tests des BI-RADS-Atlas (Follow-up and Outcome-Monitoring) fordern für [30]:

• die Screening-Mammasonografie eine Krebsdetektionsrate von 3,7/1000 Untersuchungen und eine mediane Größe invasiver Karzinome von 10 mm

• für die Screening-Mammografie eine Krebsdetektionsrate von 4,7/1000 Untersuchungen (inkl. DCIS) und eine mediane Größe invasiver Karzinome von 14 mm

DCIS werden in der Mammasonografie primär selten entdeckt, wobei diese Rate aber durch gezielte Nachuntersuchungen sekundär signifikant verbessert werden kann.

Das nationale Screening-Programm in Österreich bietet seit 2014 die Mammasonografie allen Frauen an, die in der Screening-Mammografie eine dichte oder extrem dichte Brust aufweisen (ACR-Dichte-Level von 3 oder 4). Zurzeit gilt in den meisten anderen europäischen Ländern die Screening-Mammografie immer noch als Methode der Wahl, da sie trotz kritischer Diskussion von Alternativen den weltweit besten Kompromiss aus Vorteilen, Nachteilen und Kosten liefert [1] [2].

Automatisierte Sonografie. Die automatisierte Mammasonografie hat das Potenzial, den Ultraschall zu einem primären Screening-Werkzeug weiterzuentwickeln und scheint – ähnlich wie der handgeführte Brustultraschall – geeignet zu sein, Läsionen nach BI-RADS-US zu charakterisieren, jedoch bei einer leicht eingeschränkten diagnostischen Genauigkeit [31].

Diagnostische Aspekte

Frauen mit dichter Brust. Frauen mit einer extrem hohen mammografischen Dichte (> 75 %) haben in Metaanalysen ein vierfach (bis sechsfach) höheres Karzinomrisiko im Vergleich zu Frauen mit niedrigster Brustdichte (< 25 %) und ein ca. zweimal höheres Risiko im Vergleich zur Durchschnittsdichte aller Frauen. Die Sensitivität nimmt in Mammasonografie und Mammografie mit zunehmender Dichte und Heterogenität des Drüsengewebes ab. Allerdings ist dieser Maskierungseffekt in der Sonografie weniger ausgeprägt als in der Mammografie. Bei symptomatischen Patientinnen sinkt die Sensitivität der Mammografie mit ansteigender Brustdichte von 90 % auf 46 % und die der Sonografie von 95 % auf 72,0 % [26] [27] [29] [32]. Der künftige Vergleich zwischen den beiden Schnittbildverfahren „digitale Brusttomosynthese“ und Ultraschall wird aufschlüsseln, welchen Beitrag zur Krebsdetektion der verschiedenartigen Physik zukommt [28].

Merkmale der Malignität. Die mammasonografischen Merkmale der Malignität entwickeln sich mit zunehmender Größe des Tumors. Aufgrund der heterogenen Erscheinungsformen der verschiedenen Krebsarten gibt es kein einzelnes diagnostisches Merkmal, mit dem man jeden Krebs nachweisen kann. Deswegen muss der Brustdiagnostiker mit allen im BI-RADS-Imaging-Lexikon genannten diagnostischen Merkmalen vertraut sein [7]. Herdbefunde in der Mammografie und der MRT können i. d. R. ab einem Durchmesser von 0,5 cm verlässlich mit sonografischen Befunden korreliert werden, sofern ein homogenes Grundmuster der Gewebezusammensetzung vorliegt [10] [21].

Sensitivität und Spezifität. 2 unterschiedliche diagnostische Strategien kommen situations- und kontextabhängig zum Einsatz, um entweder die Sensitivität oder die Spezifität zu verbessern:

• Bezogen auf den Referenzstandard „fundamentaler Ultraschallmodus“ kann die moderne multimodale B-Bild-Sonografie kleinste Gewebedetails erfassen, um durch zusätzlich sichtbare verdächtige Bild-Kriterien oder Zusatzbefunde wie Härte oder Hypervaskularisation ein Upgrade der BI-RADS-US-Kategorie 2 oder 3 auf 4a vorzunehmen. Dies verbessert die Sensitivität, führt aber gleichzeitig zu einer Zunahme falsch positiver Biopsien, also zu Fehlalarmen.

• Anderseits kann ein im fundamentalen Ultraschall verdächtiger Befund durch die Anwendung benigner B-Bild-Kriterien oder den Nachweis sehr weicher Elastizitätsmerkmale und flussfreier Herdeigenschaften eine Läsion von BI-RADS-US 4a zu 3 oder 2 zurückgestuft werden [29] [30] [31] [33] [34]. Dieser Schritt verbessert die Spezifität, vermindert aber potenziell die Sensitivität und sollte daher eher zurückhaltend und nur von Experten eingesetzt werden.

Bezogen auf die Referenzmammografie verbessert die Sonografie die Sensitivität der komplementären Brustdiagnostik, wenn sie okkulte Karzinome findet. Sie verbessert die Spezifität, wenn sie die Ursache suspekter mammografischer Befunde eindeutig mit sonografisch benignen Befunden wie Zysten oder Lymphknoten klären kann.

Spezialaufgaben der Sonografie. In Brustzentren und Spezialpraxen sind detaillierte Kenntnisse und Fertigkeiten in der Differenzialdiagnostik und Therapie sowie in der multimodalen und minimal-invasiven Abklärung von Brustbefunden erforderlich. Weitere Spezialaufgaben der Sonografie umfassen [34] [35]:

• präoperatives Staging von Brustbefunden und axillären Lymphknoten

• präoperative Markierung sichtbarer Herde

• intraoperative Segment- und postoperative Präparatediagnostik

• Tumorverlaufskontrolle unter neoadjuvanter Therapie

• Kenntnis therapieinduzierter Gewebeveränderungen nach operativer Therapie und Bestrahlung

• Rezidivdiagnostik

Spezielle Indikationen. Nach der aktuellen Datenlage ist die Sonografie der MRT bei speziellen Indikationen unterlegen [1] [2] [35] [36]:

• Abklärung einer axillären Metastase bei unklarem Primärtumor

• Hochrisikosituationen mit einem Brustkrebslebenszeitrisiko von > 20 %

• präoperatives Staging beim einem gesicherten lobulären Karzinom

• Überprüfung der Tumorausdehnung unter neoadjuvanter und adjuvanter Therapie

Trotzdem wird die Mammasonografie in der Routine regelmäßig auch bei diesen Indikationen angewendet. Eine schlechtere Prognose für die Patienten ist beim Tumor-Staging ohne MRT in Übertragung der Erkenntnisse stratifizierter randomisierter prospektiver MRT-Studien nicht zu erwarten. Zumindest in 2 großen Studien war ein Prognosevorteil nach der präoperativen Staging-Diagnostik mit MR-Mammografie gegenüber dem Standard-Staging mit Mammografie und Sonografie nicht nachzuweisen [37] [38].

Grenzen der Mammasonografie. Die diagnostischen Grenzen der Mammasonografie zeigen sich bei der Detektion von Mikrokalk außerhalb von Weichteilherden, der Charakterisierung von Läsionen bei schwierigem diagnostischem Hintergrund (ausgeprägte fibrös-zystische Mastopathie) sowie in Abhängigkeit vom Stand der Gerätetechnologie und Untersuchererfahrung [2].

Über die Autoren

Alexander Mundinger

Prof. Dr. med. 1973 – 1980 Studium der Humanmedizin in Freiburg, Heidelberg und Karlsruhe. 1980 – 1985 Facharztausbildung Innere Medizin am Bundeswehrzentralkrankenhaus Koblenz und an der Medizinischen Universitäts-Poliklinik Heidelberg. 1986 – 1995 Facharztausbildung Radiologie in Karlsruhe und an der Radiologischen Universitätsklinik Freiburg. 1992 Habilitation. Seit 1995 CA der Klinik für Radiologie am Marienhospital Osnabrück. 1999 Ernennung zum apl. Professor. Seit 2009 CA der Sektion bildgebende und minimal-invasive Mammadiagnostik des Franziskus-Hospitals und Direktor des Zentrums Radiologie der Niels-Stensen-Kliniken.

Helmut Madjar

Prof. Dr. med. 1982 – 1983 Wissenschaftlicher Assistent an der Universitäts-Frauenklinik Freiburg. 1983 – 1984 Forschungsstipendium am Ultrasonics Institute Sydney/Australien. 1984 – 1991 Assistenzarzt an der Universitäts-Frauenklinik Freiburg. 1991 Facharztprüfung Frauenheilkunde und Geburtshilfe. 1994 Habilitation. 1994 – 1999 Oberarzt an der Universitäts-Frauenklinik Freiburg. Seit 1999 Leitender Arzt im Fachbereich Gynäkologie und Brustzentrum der DKD Helios-Klinik Wiesbaden.

Interessenkonflikt: kein Interessenkonflikt angegeben

• Literatur

• 1 Mundinger A. Ultrasound of the breast, including interventions: an update. In: Hodler J, von Schulthess GK, Zollikofer CHL, (eds) Diseases of the heart, chest and breast. 2011–2014. Springer Italy; 2011: 282-289
  CrossrefSearch in Google Scholar
• 2 Mundinger A. Ultrasound of the breast, including interventions: an update. In: Hodler J, von Schulthess GK, Zollikofer CHL, (eds) Diseases of the heart, chest and breast. 2011–2014. Springer Italy; 2011: 259-266
  CrossrefSearch in Google Scholar
• 3 Sencha AN, Evseeva EV, Mogutov MS et al. Breast Ultrasound. Springer Science & Business Media; 2013: 23-141
  CrossrefSearch in Google Scholar
• 4 Providian Medical Equipment LLC. Ultrasound Imaging Guide. Im Internet: http://www.providianmedical.com/ultrasound-imaging-guide ; 23. 4. 2015
• 5 Madjar H, Sauerbrei W, Hansen L. Multivariate analysis of flow data in breast lesions and validation in a normal clinical setting. Ultraschall Med 2011; 32: 511-517
  Thieme ConnectSearch in Google Scholar
• 6 Svensson WE, Pandian AJ, Hashimoto H. The use of breast ultrasound color Doppler vascular pattern morphology improves diagnostic sensitivity with minimal change in specificity. Ultraschall Med 2010; 31: 466-474
  Thieme ConnectSearch in Google Scholar
• 7 Bamber J, Cosgrove D, Dietrich CF et al. EFSUMB guidelines and recommendations on the clinical use of ultrasound elastography. Part 1: Basic principles and technology. Ultraschall Med 2013; 34: 169-184
  Thieme ConnectPubMedSearch in Google Scholar
• 8 Cosgrove D, Piscaglia F, Bamber J et al. EFSUMB guidelines and recommendations on the clinical use of ultrasound elastography. Part 2: Clinical applications. Ultraschall Med 2013; 34: 238-253
  Thieme ConnectPubMedSearch in Google Scholar
• 9 Mundinger A, Wilson ARM, Weismann C et al. Where do we stand in advanced breast ultrasound?. EJC 2012; 48 (Suppl. 01) 15-17
  Search in Google Scholar
• 10 Abe H, Schmidt RA, Shah RN et al. MR-directed („Second-Look“) ultrasound examination for breast lesions detected initially on MRI: MR and sonographic findings. AJR 2010; 194: 370-377
  CrossrefSearch in Google Scholar
• 11 Price ER, Hargreaves J, Lipson JA et al. The california breast density information group: a collaborative response to the issues of breast density, breast cancer risk, and breast density notification legislation. Radiology 2013; 269: 887-892
  CrossrefSearch in Google Scholar
• 12 Heywang-Köbrunner SH, Schreer I, Heindel W et al. Imaging studies for the early detection of breast cancer. Dtsch Arztebl Int 2008; 105: 541-547
  Search in Google Scholar
• 13 Madjar H, Rickard M, Jellins J et al. IBUS guidelines for the ultrasonic examination of the breast. Eur J Ultrasound 1999; 9: 99-102
  CrossrefSearch in Google Scholar
• 14 Mendelson EB, Böhm-Vélez M, Berg WA et al. ACR BI-RADS^® Ultrasound. In: ACR BI-RADS^® Atlas Breast Imaging Reporting and Data System. Reston, VA: American College of Radiology; 2013
  Search in Google Scholar
• 15 Madjar H, Ohlinger R, Mundinger A et al. BI-RADS-analogue DEGUM criteria for findings in breast ultrasound – consensus of the DEGUM Committee on Breast Ultrasound. Ultraschall Med 2006; 27: 374-379
  Thieme ConnectSearch in Google Scholar
• 16 Saleh A, Kurz KD, Mödder U. BI-RADS update: Mammographie, Brustultraschall und Kernspinmammographie. Radiologie up2date 2005; 5: 285-316
  Thieme ConnectSearch in Google Scholar
• 17 Müller-Schimpfle MP, Heindel W, Kettritz U et al. Consensus Meeting of Course Directors in Breast Imaging, 7 May 2011, in Frankfurt am Main–topic: MRI of the breast. Röfo 2012; 184: 919-924
  Search in Google Scholar
• 18 Berg WA, Sechtin AG, Marques H et al. Cystic breast masses and the ACRIN 6666 experience. Radiol Clin North Am 2010; 48: 931-987
  CrossrefSearch in Google Scholar
• 19 Sadigh G, Carlos RC, Neal CH et al. Ultrasonographic differentiation of malignant from benign breast lesions: a meta-analytic comparison of elasticity and BIRADS scoring. Breast Cancer Res Treat 2012; 133: 23-35
  CrossrefSearch in Google Scholar
• 20 Britton P, Warwick J, Wallis MG et al. Measuring the accuracy of diagnostic imaging in symptomatic breast patients: team and individual performance. Br J Radiol 2012; 85: 415-422
  CrossrefSearch in Google Scholar
• 21 Mundinger A, Madjar H. Brustdiagnostik – Mammografie, Sonografie und MRT – Wann und warum?. Gyne 2013; 11: 6-8
  Search in Google Scholar
• 22 Moon HJ, Kim MJ, Kwak JY et al. Malignant lesions initially categorized as probably benign breast lesions: retrospective review of ultrasonographic, clinical and pathologic characteristics. Ultrasound Med Biol 2010; 36: 551-559
  CrossrefSearch in Google Scholar
• 23 Gruber R, Jaromi S, Rudas M et al. Histologic work-up of non-palpable breast lesions classified as probably benign at initial mammography and/or ultrasound (BI-RADS category 3). Eur J Radiol 2013; 82: 398-403
  CrossrefSearch in Google Scholar
• 24 Mundinger A. Advanced Breast Ultrasound and Interventions: An Update. In: Hodler J, et al. (eds.) Musculoskeletal Diseases 2013 – 2016. Springer Italy; 2013.
  CrossrefSearch in Google Scholar
• 25 Fu CY, Hsu HH, Yu JC et al. Influence of Age on PPV of Sonographic BI-RADS Categories 3, 4, and 5. Ultraschall Med 2010; 32: 8-13
  Thieme ConnectSearch in Google Scholar
• 26 Interdisziplinäre S3-Leitlinie für die Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms. Langversion 3.0, Aktualisierung 2012. AWMF Registriernummer 032-045-OL. Leitlinienprogramm Onkologie der AWMF, Deutsche Krebsgesellschaft e.V. und Deutsche Krebshilfe e.V. 2012
  Search in Google Scholar
• 27 Corsetti V, Houssami N, Ghirardi M et al. Evidence of the effect of adjunct ultrasound screening in women with mammography-negative dense breasts: Interval breast cancers at one year follow-up. Eur J Cancer 2011; 47: 1021-1026
  CrossrefSearch in Google Scholar
• 28 Caumo F, Bernardi D, Ciatto S et al. Incremental effect from integrating 3D-mammography (tomosynthesis) with 2D-mammography: Increased breast cancer detection evident for screening centres in a population-based trial. Breast 2014; 223: 76-80
  Search in Google Scholar
• 29 Berg WA, Zhang Z, Lehrer D. ACRIN 6666 Investigators et al. Detection of breast cancer with addition of annual screening ultrasound or a single screening MRI to mammography in women with elevated breast cancer risk. JAMA 2012; 7: 1394-1404
  Search in Google Scholar
• 30 D'Orsi O, Sickles EA, Mendelson EB et al. ACR BI-RADS^® Atlas, Breast Imaging Reporting and Data System. Reston, VA: American College of Radiology; 2013
  Search in Google Scholar
• 31 Golatta M, Baggs C, Schweitzer-Martin M et al. Evaluation of an automated breast 3D-ultrasound system by comparing it with hand-held ultrasound (HHUS) and mammography. Arch Gynecol Obstet 2015; 291: 889-895
  CrossrefSearch in Google Scholar
• 32 Britton P, Warwick J, Wallis MG et al. Mensuring the accuracy of diagnostic imaging in symptomatic breast patients: team and individual performance. Br J Radiol 2012; 85: 415-422
  CrossrefSearch in Google Scholar
• 33 Wojcinski S, Farrokh A, Weber S et al. Multicenter study of ultrasound real-time tissue elastography in 779 cases for the assessment of breast lesions: improved diagnostic performance by combining the BI-RADS^®-US classification system with sonoelastography. Ultraschall Med 2010; 31: 484-491
  Thieme ConnectSearch in Google Scholar
• 34 Berg WA, Cosgrove DO, Doré CJ et al. (for the BE1 Investigators) Shear-wave elastography improves the specificity of breast US: The multinational study of 939 masses. Radiology 2012; 262: 435-449
  CrossrefPubMedSearch in Google Scholar
• 35 Mundinger A. New frontiers of advanced breast ultrasound. Insights Imaging 2013; 4: S1-S144 , D:392
  Search in Google Scholar
• 36 Cody 3rd HS, Houssami N. Axillary management in breast cancer: what's new for 2012?. Breast 2012; 21: 411-415
  CrossrefSearch in Google Scholar
• 37 Marinovich ML, Houssami N, Macaskill P et al. Meta-analysis of magnetic resonance imaging in detecting residual breast cancer after neoadjuvant therapy. J Natl Cancer Inst 2013; 105: 321-333
  CrossrefSearch in Google Scholar
• 38 Turnbull L, Brown S, Harvey I et al. Comparative effectiveness of MRI in breast cancer (COMICE) trial: A randomised controlled trial. Lancet 2010; 375: 563-571
  Search in Google Scholar

Korrespondenzadresse

• Literatur

• 1 Mundinger A. Ultrasound of the breast, including interventions: an update. In: Hodler J, von Schulthess GK, Zollikofer CHL, (eds) Diseases of the heart, chest and breast. 2011–2014. Springer Italy; 2011: 282-289
  CrossrefSearch in Google Scholar
• 2 Mundinger A. Ultrasound of the breast, including interventions: an update. In: Hodler J, von Schulthess GK, Zollikofer CHL, (eds) Diseases of the heart, chest and breast. 2011–2014. Springer Italy; 2011: 259-266
  CrossrefSearch in Google Scholar
• 3 Sencha AN, Evseeva EV, Mogutov MS et al. Breast Ultrasound. Springer Science & Business Media; 2013: 23-141
  CrossrefSearch in Google Scholar
• 4 Providian Medical Equipment LLC. Ultrasound Imaging Guide. Im Internet: http://www.providianmedical.com/ultrasound-imaging-guide ; 23. 4. 2015
• 5 Madjar H, Sauerbrei W, Hansen L. Multivariate analysis of flow data in breast lesions and validation in a normal clinical setting. Ultraschall Med 2011; 32: 511-517
  Thieme ConnectSearch in Google Scholar
• 6 Svensson WE, Pandian AJ, Hashimoto H. The use of breast ultrasound color Doppler vascular pattern morphology improves diagnostic sensitivity with minimal change in specificity. Ultraschall Med 2010; 31: 466-474
  Thieme ConnectSearch in Google Scholar
• 7 Bamber J, Cosgrove D, Dietrich CF et al. EFSUMB guidelines and recommendations on the clinical use of ultrasound elastography. Part 1: Basic principles and technology. Ultraschall Med 2013; 34: 169-184
  Thieme ConnectPubMedSearch in Google Scholar
• 8 Cosgrove D, Piscaglia F, Bamber J et al. EFSUMB guidelines and recommendations on the clinical use of ultrasound elastography. Part 2: Clinical applications. Ultraschall Med 2013; 34: 238-253
  Thieme ConnectPubMedSearch in Google Scholar
• 9 Mundinger A, Wilson ARM, Weismann C et al. Where do we stand in advanced breast ultrasound?. EJC 2012; 48 (Suppl. 01) 15-17
  Search in Google Scholar
• 10 Abe H, Schmidt RA, Shah RN et al. MR-directed („Second-Look“) ultrasound examination for breast lesions detected initially on MRI: MR and sonographic findings. AJR 2010; 194: 370-377
  CrossrefSearch in Google Scholar
• 11 Price ER, Hargreaves J, Lipson JA et al. The california breast density information group: a collaborative response to the issues of breast density, breast cancer risk, and breast density notification legislation. Radiology 2013; 269: 887-892
  CrossrefSearch in Google Scholar
• 12 Heywang-Köbrunner SH, Schreer I, Heindel W et al. Imaging studies for the early detection of breast cancer. Dtsch Arztebl Int 2008; 105: 541-547
  Search in Google Scholar
• 13 Madjar H, Rickard M, Jellins J et al. IBUS guidelines for the ultrasonic examination of the breast. Eur J Ultrasound 1999; 9: 99-102
  CrossrefSearch in Google Scholar
• 14 Mendelson EB, Böhm-Vélez M, Berg WA et al. ACR BI-RADS^® Ultrasound. In: ACR BI-RADS^® Atlas Breast Imaging Reporting and Data System. Reston, VA: American College of Radiology; 2013
  Search in Google Scholar
• 15 Madjar H, Ohlinger R, Mundinger A et al. BI-RADS-analogue DEGUM criteria for findings in breast ultrasound – consensus of the DEGUM Committee on Breast Ultrasound. Ultraschall Med 2006; 27: 374-379
  Thieme ConnectSearch in Google Scholar
• 16 Saleh A, Kurz KD, Mödder U. BI-RADS update: Mammographie, Brustultraschall und Kernspinmammographie. Radiologie up2date 2005; 5: 285-316
  Thieme ConnectSearch in Google Scholar
• 17 Müller-Schimpfle MP, Heindel W, Kettritz U et al. Consensus Meeting of Course Directors in Breast Imaging, 7 May 2011, in Frankfurt am Main–topic: MRI of the breast. Röfo 2012; 184: 919-924
  Search in Google Scholar
• 18 Berg WA, Sechtin AG, Marques H et al. Cystic breast masses and the ACRIN 6666 experience. Radiol Clin North Am 2010; 48: 931-987
  CrossrefSearch in Google Scholar
• 19 Sadigh G, Carlos RC, Neal CH et al. Ultrasonographic differentiation of malignant from benign breast lesions: a meta-analytic comparison of elasticity and BIRADS scoring. Breast Cancer Res Treat 2012; 133: 23-35
  CrossrefSearch in Google Scholar
• 20 Britton P, Warwick J, Wallis MG et al. Measuring the accuracy of diagnostic imaging in symptomatic breast patients: team and individual performance. Br J Radiol 2012; 85: 415-422
  CrossrefSearch in Google Scholar
• 21 Mundinger A, Madjar H. Brustdiagnostik – Mammografie, Sonografie und MRT – Wann und warum?. Gyne 2013; 11: 6-8
  Search in Google Scholar
• 22 Moon HJ, Kim MJ, Kwak JY et al. Malignant lesions initially categorized as probably benign breast lesions: retrospective review of ultrasonographic, clinical and pathologic characteristics. Ultrasound Med Biol 2010; 36: 551-559
  CrossrefSearch in Google Scholar
• 23 Gruber R, Jaromi S, Rudas M et al. Histologic work-up of non-palpable breast lesions classified as probably benign at initial mammography and/or ultrasound (BI-RADS category 3). Eur J Radiol 2013; 82: 398-403
  CrossrefSearch in Google Scholar
• 24 Mundinger A. Advanced Breast Ultrasound and Interventions: An Update. In: Hodler J, et al. (eds.) Musculoskeletal Diseases 2013 – 2016. Springer Italy; 2013.
  CrossrefSearch in Google Scholar
• 25 Fu CY, Hsu HH, Yu JC et al. Influence of Age on PPV of Sonographic BI-RADS Categories 3, 4, and 5. Ultraschall Med 2010; 32: 8-13
  Thieme ConnectSearch in Google Scholar
• 26 Interdisziplinäre S3-Leitlinie für die Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms. Langversion 3.0, Aktualisierung 2012. AWMF Registriernummer 032-045-OL. Leitlinienprogramm Onkologie der AWMF, Deutsche Krebsgesellschaft e.V. und Deutsche Krebshilfe e.V. 2012
  Search in Google Scholar
• 27 Corsetti V, Houssami N, Ghirardi M et al. Evidence of the effect of adjunct ultrasound screening in women with mammography-negative dense breasts: Interval breast cancers at one year follow-up. Eur J Cancer 2011; 47: 1021-1026
  CrossrefSearch in Google Scholar
• 28 Caumo F, Bernardi D, Ciatto S et al. Incremental effect from integrating 3D-mammography (tomosynthesis) with 2D-mammography: Increased breast cancer detection evident for screening centres in a population-based trial. Breast 2014; 223: 76-80
  Search in Google Scholar
• 29 Berg WA, Zhang Z, Lehrer D. ACRIN 6666 Investigators et al. Detection of breast cancer with addition of annual screening ultrasound or a single screening MRI to mammography in women with elevated breast cancer risk. JAMA 2012; 7: 1394-1404
  Search in Google Scholar
• 30 D'Orsi O, Sickles EA, Mendelson EB et al. ACR BI-RADS^® Atlas, Breast Imaging Reporting and Data System. Reston, VA: American College of Radiology; 2013
  Search in Google Scholar
• 31 Golatta M, Baggs C, Schweitzer-Martin M et al. Evaluation of an automated breast 3D-ultrasound system by comparing it with hand-held ultrasound (HHUS) and mammography. Arch Gynecol Obstet 2015; 291: 889-895
  CrossrefSearch in Google Scholar
• 32 Britton P, Warwick J, Wallis MG et al. Mensuring the accuracy of diagnostic imaging in symptomatic breast patients: team and individual performance. Br J Radiol 2012; 85: 415-422
  CrossrefSearch in Google Scholar
• 33 Wojcinski S, Farrokh A, Weber S et al. Multicenter study of ultrasound real-time tissue elastography in 779 cases for the assessment of breast lesions: improved diagnostic performance by combining the BI-RADS^®-US classification system with sonoelastography. Ultraschall Med 2010; 31: 484-491
  Thieme ConnectSearch in Google Scholar
• 34 Berg WA, Cosgrove DO, Doré CJ et al. (for the BE1 Investigators) Shear-wave elastography improves the specificity of breast US: The multinational study of 939 masses. Radiology 2012; 262: 435-449
  CrossrefPubMedSearch in Google Scholar
• 35 Mundinger A. New frontiers of advanced breast ultrasound. Insights Imaging 2013; 4: S1-S144 , D:392
  Search in Google Scholar
• 36 Cody 3rd HS, Houssami N. Axillary management in breast cancer: what's new for 2012?. Breast 2012; 21: 411-415
  CrossrefSearch in Google Scholar
• 37 Marinovich ML, Houssami N, Macaskill P et al. Meta-analysis of magnetic resonance imaging in detecting residual breast cancer after neoadjuvant therapy. J Natl Cancer Inst 2013; 105: 321-333
  CrossrefSearch in Google Scholar
• 38 Turnbull L, Brown S, Harvey I et al. Comparative effectiveness of MRI in breast cancer (COMICE) trial: A randomised controlled trial. Lancet 2010; 375: 563-571
  Search in Google Scholar