Themen – Stellungnahme zur Nutzenbewertung von Futibatinib (Cholangiokarzinom, mit FGFR2-Fusion oder FGFR2-Rearrangement, nach mind. einer Vortherapie) vom 23. September 2024

• 1. Zusammenfassung
• 2. Einleitung
• 3. Stand des Wissens
• 4. Dossier und Bewertung von Futibatinib
• 4.1 Zweckmäßige Vergleichstherapie (ZVT)
• 4.2 Studien
• 4.3 Endpunkte
• 4.3.1 Überlebenszeit
• 4.3.2 Morbidität
• 4.3.2.1 Progressionsfreies Überleben/Remissionsrate
• 4.3.2.2 Lebensqualität/Patient-Reported Outcome
• 4.3.3 Nebenwirkungen
• 4.4 Bericht des G-BA
• 5. Klinische Bewertung des Nutzens
• 6. Kombinationstherapie
• 7. Diskussion
• Literatur

1. Zusammenfassung

Die frühe Nutzenbewertung von Futibatinib (Lytgobi) ist ein weiteres Verfahren der frühen Nutzenbewertung für ein neues Arzneimittel zur systemischen Therapie des biliären Karzinoms. Futibatinib ist zugelassen für die Monotherapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Cholangiokarzinoms mit Nachweis einer Fusion oder eines Rearrangements des Gens für den Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (FGFR2) nach mindestens einer vorherigen systemischen Therapielinie. Der G-BA hat das IQWiG mit dem Bericht beauftragt. Subgruppen, eine zweckmäßige Vergleichstherapie sowie Bewertungsvorschläge sind in [Tab. 1] zusammengefasst.

Unsere Anmerkungen sind:

• In der Therapie von Patienten mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten, biliären Karzinomen gibt es weiterhin einen großen, ungedeckten medizinischen Bedarf.

• Bisheriger Standard bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Cholangiokarzinom und Nachweis einer FGFR2-Genfusion oder eines -Rearrangements nach Versagen einer Immunchemotherapie war die Gabe des FGFR-Inhibitors Pemigatinib.

• Futibatinib ist ein weiterer FGFR-Inhibitor und hat keinen Orphan-Drug-Status.

• Basis der frühen Nutzenbewertung ist FOENIX-CCA2, eine nicht-randomisierte Phase-II-Studie zur Wirksamkeit von Futibatinib bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, rezidiviertem/refraktärem Cholangiokarzinom und Nachweis einer FGFR2-Genfusion oder -Translokation.

• Die Behandlung mit Futibatinib führte zu einer Remissionsrate von 41,7 %, zu einem medianen progressionsfreien Überleben von 9,0 Monaten und (beim Datenschnitt des Jahres 2021) zu einer medianen Gesamtüberlebenszeit von 20 Monaten.

• Analysen zum Einfluss von Futibatinib auf die Lebensqualität beschränken sich auf intraindividuelle Unterschiede gegenüber der Baseline.

• Therapieunterbrechungen und Dosisreduktionen aufgrund von Nebenwirkungen waren häufig; schwerwiegende Nebenwirkungen (Grad 3 oder höher) insgesamt aber eher selten (< 7 %, abgesehen von Hyperphosphatämie).

• In der Bewertung des klinischen Nutzens auf der ESMO-Magnitude of Clinical Benefit Scale v1.1 erhält Futibatinib den MCBS-Grad 3 (Skala 1 (niedrig) – 5 (hoch)).

Für die Therapie von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, rezidiviertem/refraktärem Cholangiokarzinom und Nachweis einer FGFR2-Genfusion oder -Translokation stehen mit Pemigatinib und Futibatinib jetzt zwei gezielt wirksame Arzneimittel zur Verfügung. Im indirekten Vergleich ist die Wirksamkeit ähnlich.

2. Einleitung

Die Cholangiokarzinome werden in den deutschsprachigen Leitlinien auch als „maligne biliäre Tumoren“ oder als „biliäre Karzinome“ bezeichnet [1] [2]. In Deutschland werden jährlich ungefähr 8000 biliäre Karzinome diagnostiziert; dies entspricht ungefähr 1,7 % aller Krebsneuerkrankungen (ohne sonstige Tumoren der Haut), wobei der Anteil bei Männern bei 1,6 % und der bei Frauen bei 1,9 % liegt. Das mittlere Erkrankungsalter (Median) beträgt bei Männern 73, bei Frauen 76 Jahre, die Altersverteilung unterscheidet sich nur unwesentlich nach Lokalisation. Genfusionen oder Rearrangements, an denen FGFR2 beteiligt ist, werden in bis zu 16 % der intrahepatischen Karzinome in der Literatur beschrieben [3].

3. Stand des Wissens

Die Therapieintention beim inoperablen oder metastasierten Cholangiokarzinom ist nicht kurativ. Therapie der ersten Wahl ist eine systemische Immunchemotherapie [1] [2], ggf. ergänzt durch lokale (lokal-ablative) und symptomatische Therapiemaßnahmen. Eine histologische oder zytologische Bestätigung der Diagnose ist vor Therapieeinleitung erforderlich. Die Therapieindikation richtet sich nach dem Allgemeinzustand, der Vorbehandlung, der Symptomatik, spezifischer Komorbidität und der Präferenz der Patienten.

Da inzwischen auch bei den Cholangiokarzinomen gezielt wirksame Arzneimittel ab der Zweitlinie zur Verfügung stehen, wird eine frühzeitige, gezielte molekularpathologische Testung empfohlen. Dazu gehört:

• FGFR2-Genfusionen und -Translokationen bei intrahepatischen, biliären Karzinomen

• IDH1-Mutationen

• NTRK-Fusionen bei intrahepatischen, biliären Karzinomen

• Mikrosatelliten-Instabilität (MSI-H/dMMR)

Weitere Analysen als Basis des Einsatzes gezielt wirksamer Arzneimittel außerhalb der Zulassung (Off-Label-Use) sind:

• BRAF V600-Mutationen

• HER2-Überexpression und -Amplifikationen

Das Wissen um die therapeutischen Optionen ermöglicht ein optimales Management und sollte möglichst früh im Krankheitsverlauf erfolgen.

Ein Therapiealgorithmus ist in [Abb. 1] dargestellt [2].

Ca. 15 % der intrahepatischen Cholangiokarzinome weisen Alterationen der Gene für den Fibroblast-Growth-Factor-Rezeptor (FGFR) auf [3] [4], die zur Aktivierung verschiedener tumorimmanenter Signalwege wie MAPK, PIK3/AKT/MTOR und JAK/STAT führen. Genetische Alterationen umfassen aktivierende Mutationen, Translokationen und Genamplifikationen.

Zugelassen ist Pemigatinib auf der Basis der Studie FIGHT-202 [5]. Pemigatinib blockiert selektiv die Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor (Fibroblast Growth Factor Receptor, FGFR) – Isoformen 1–3.

Futibatinib ist ein hochselektiver FGFR1-4-Inhibitor. Er hemmt die FGF-FGFR-Signalübertragung durch eine kovalente Bindung irreversibel. Daten zur Wirksamkeit von Futibatinib sind in [Tab. 2] zusammengefasst.

Aufgrund der vorliegenden Daten wurde Futibatinib von der EMA im Juli 2023 zugelassen. Die FDA hat Futibatinib im September 2022 zugelassen.

4. Dossier und Bewertung von Futibatinib

4.1 Zweckmäßige Vergleichstherapie (ZVT)

Der G-BA hat Pemigatinib als zweckmäßige Vergleichstherapie festgelegt. Das entspricht den Empfehlungen der Fachgesellschaften.

4.2 Studien

Grundlage der Zulassung und der Nutzenbewertung ist FOENIX-CCA2, eine offene, einarmige Studie bei Patienten mit inoperablem, fortgeschrittenem/metastasiertem Cholangiokarzinom mit verschiedenen FGFR2-Veränderungen, die nach mindestens einer vorherigen Linie systemischer Therapie fortgeschritten waren.

Deutsche Zentren waren an der Studie beteiligt.

Letzter Datenschnitt für den primären Endpunkt war der 29. Mai 2021. Die Ergebnisse wurden in einem Peer-Review-Journal publiziert [6].

Im Dossier vergleicht der pharmazeutische Unternehmer die Ergebnisse von Futibatinib mit Pemigatinib auf Basis der Zulassungsstudie FIGHT202 [5].

4.3 Endpunkte

4.3.1 Überlebenszeit

Die Gesamtüberlebenszeit war sekundärer Endpunkt der Zulassungsstudie. Die mediane Gesamtüberlebenszeit lag bei 20 Monaten, [Tab. 2].

4.3.2 Morbidität

4.3.2.1 Progressionsfreies Überleben/Remissionsrate

Die progressionsfreie Überlebenszeit war primärer Endpunkt der Zulassungsstudie, sie lag bei 9,0 Monaten. Im indirekten Vergleich liegt der Median etwas höher als unter Pemigatinib. Die objektive Remissionsrate lag bei 41,7 %, [Tab. 2].

4.3.2.2 Lebensqualität/Patient-Reported Outcome

Daten zur patientenbezogenen Lebensqualität wurden in FOENIX-CCA2 mittels der validierten Fragebögen EQ-5 D, EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-BIL21 erhoben. Letzterer wurde nur bei Patienten in den USA, GB, Italien, Deutschland und Korea eingesetzt.

Die Auswertung des EORTC QLQ-C30 zeigte im intraindividuellen Vergleich eine durchschnittliche Verbesserung um mindestens 10 Punkte gegenüber der Baseline bei den Symptomen Appetitverlust und Dyspnoe sowie eine Verschlechterung bei Obstipation, Diarrhoe und Schmerzen.

4.3.3 Nebenwirkungen

Schwere Nebenwirkungen im CTCAE Grad ¾ traten unter Futibatinib bei 57 % der Patienten auf; bei der weit überwiegenden Mehrheit war dies eine Hyperphosphatämie. Die Rate an symptomatischen Grad 3-Nebenwirkungen (höchster CTCAE-Grad) betrug maximal 6 % (jeweils Fatigue und Stomatitis). Eine übersichtliche Zusammenstellung bietet die Primärpublikation [6], [Tab. 3].

Die Rate von Therapieabbrüchen aufgrund unerwünschter Ereignisse lag bei 2 %. Die Rate von Therapieunterbrechungen lag bei 50 %, die Rate von Dosisreduktionen bei 54 %.

4.4 Bericht des G-BA

Der Bericht des G-BA beschränkt sich im Wesentlichen auf den fehlenden direkten Vergleich mit Pemigatinib. Der Bericht wurde ohne Beteiligung ausgewiesener Experten und ohne Beteiligung von Patientenvertretern erstellt.

5. Klinische Bewertung des Nutzens

Wissenschaftliche medizinische Fachgesellschaften haben in den letzten Jahren validierte Instrumente für eine Bewertung des klinischen Nutzens neuer Arzneimittel unter patientenorientierten Gesichtspunkten entwickelt. In Kooperation mit der European Society for Medical Oncology (ESMO) ergänzen wir unsere Stellungnahme mit der Bewertung von Futibatinib anhand der ESMO-Magnitude of Clinical Benefit Scale (ESMO-MCBS) Version 1.1. Diese sieht bei Arzneimitteln für die nicht-kurative Therapie eine Einteilung von 1 (niedrig) bis 5 (hoch) vor [7].

6. Kombinationstherapie

Die Therapie mit Futibatinib wird regelhaft als Mono- und nicht als Kombinationstherapie eingesetzt.

7. Diskussion

Das metastasierte Cholangiokarzinom gehört zu den aggressivsten soliden Tumoren und ist – insbesondere nach Versagen einer Standard-Chemo-Immuntherapie – mit einer sehr kurzen Überlebenszeit assoziiert. Futibatinib reiht sich in das Armamentarium der rasch zunehmenden Zahl von Arzneimitteln für diese Erkrankung ein.

Ein besonderer Stellenwert kommt dem Einsatz von Arzneimitteln zu, die einen zielgerichteten, molekularpathologischen Ansatz verfolgen. FGFR-Inhibitoren, für Patienten mit FGFR-Genfusionen und -Rearrangements, sind eine molekularpathologisch definierte Gruppe, bei denen diese Substanzgruppe aktiv ist. Der selektive, irreversible FGFR-Inhibitor Futibatinib hemmt alle 4 Isoformen von FGFR.

Im Kontext dieser Nutzenbewertung sind diese Punkte zu diskutieren:

Prognose der Erkrankung

Die 5-Jahres-Überlebensrate bei Cholangiokarzinom beträgt lediglich etwa 10 %; die mediane Überlebenszeit liegt auch in den unten angeführten rezenten großen Phase-III-Studien, welche den aktuellen 1-st-line-Standard der Kombination einer Chemo-Immuntherapie definiert haben, bei unter 13 Monaten (TOPAZ-1 und Keynote-966) [8] [9].

Aus der detaillierten Analyse dieser Phase-III-Studien, die alle eine molekulare Testung vorgenommen haben, sowie aus den molekular-pathologisch-epidemiologischen Daten, wird der hohe ungedeckte Bedarf nach zielgerichteten Therapien für die zum Teil kleinen molekularen Subgruppen klar. Aufgrund der Seltenheit der FGFR-Genfusionen und -Translokationen (Rearrangements) sind randomisierte Studien kaum durchführbar, somit müssen die vorliegenden Daten aus einarmigen Studien – wie der FOENIC CCA2-Studie für Futibatinib oder der Fight-202-Studie für Pemigatinib – erhoben werden. Diese Einschätzung erfolgt auch im Hinblick auf die Notwendigkeit einer suffizienten Behandlung und schneller Verfügbarkeit der Substanzen und vor allem auch in Anbetracht des Fehlens einer suffizienten Alternative: Die ABC-06-Studie, welche den Standard einer 2nd-line-Chemotherapie (FOLFOX) etabliert hat, zeigt in Bezug auf das Gesamtüberleben eine (statistisch signifikante) Verlängerung von 5,3 Monaten (beste Supportivtherapie) auf gerade einmal 6,2 Monate. Dies offenbart den hohen ungedeckten Bedarf bei der Verfügbarkeit einer suffizienten Behandlung, der nun teilweise, in kleinen molekularpathologisch definierten Subgruppen mit molekularen Alterationen, zumindest zum Teil gedeckt werden kann.

FGFR2-Fusionen/Rearrangements sind neue Targets für eine zielgerichtete molekulare Therapie. Nur durch eine präzise prätherapeutische Analytik können sie detektiert werden. Aufgrund insuffizienter Testung werden solche genetischen Aberrationen jedoch häufig nicht identifiziert.

Vergleich mit Pemigatinib

Futibatinib ist nach Pemigatinib der zweite zugelassene, gezielte Inhibitor in dieser Indikation, weitere Substanzen werden in klinischen Studien getestet. Die Inhibitoren unterscheiden sich in ihrer Wirksamkeit in vitro, [Abb. 2].

Der IC50-Wert gibt die Konzentration eines Inhibitors an, die nötig ist, um die Zielalteration, in diesem Fall eine FGFR2-Fusion (allgemein: Targets), in vitro zu 50 % zu blockieren. Allein anhand der unterschiedlichen Werte lässt sich der postulierte Nutzen der Substanz im Vergleich (zu bspw. Pemigatinib) bei der Resistenz-Gatekeeper-Alteration V565 L oder I erkennen. Basierend auf diesen Werten diskutiert man aktuell, ob man im Falle eines intrahepatischen Gallengangskarzinoms mit FGFR-Genfusion bzw. -Rearrangement zunächst eine Substanz mit geringerer Potenz an den Anfang der Therapie setzt (2nd-line) und in der Sequenz nach Entwicklung einer der aufgeführten on-target-Resistenz dann Futibatinib appliziert, oder ob man mit der postuliert potenteren Substanz (Futibatinib) startet, ähnlich wie bei EGFR- oder ALK-Alterationen in der Indikation NSCLC. Die Vorgehensweise ist nicht geklärt.

Bei der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Pemigatinib) handelt es sich um einen selektiven reversiblen FGFRi, während Futibatinib ein selektiv kovalent irreversibler FGFR-Inhibitor ist, der auch eine robuste Inhibition der FGFR2-Kinasedomäne darstellt, wenn ein ATP-kompetitiver reversibler FGFRi-Inhibitor (wie die in [Abb. 1] aufgeführten Substanzen Pemigatinib oder Infigratinib), rein pharmakologisch keine Wirkpotenz mehr ausüben können. Futibatinib ist zudem weniger anfällig für On-Target-Resistenzmutationen.

Weitere FGFR-Inhibitoren

Der Hersteller der Substanz Infigratinib (Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd) hatte bereits 2022 den Antrag auf Zulassung bei der EMA zurückgezogen.

Die Substanz Erdafitinib erhielt im Juli 2024 eine positive CHMP-Stellungnahme für Erwachsene mit metastasiertem Urothelkarzinom mit FGFR3-Alteration. Erdafitinib ist ein Pan-Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor (FGFR)-Inhibitor, der für die Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinoms bei Erwachsenen mit empfänglichen FGFR3/2-Veränderungen (FGFR3 Mutation oder FGFR2/3 Fusion) gem. FDA zugelassen ist [10]. In der Pan-Tumor-Studie RAGNAR zeigte die Substanz auch durchaus Wirksamkeit bei Cholangiokarzinomen, ist aber nicht in der Indikation zugelassen und somit auch nicht zum Vergleich heranzuziehen [11].

Dosierung

Therapieunterbrechungen und Reduktionen der Dosierung waren bei Futibatinib häufig. Eine engmaschige Überwachung der Patienten und ggf. Anpassung der Dosis ist erforderlich. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale im Langzeitverlauf im Vergleich zur Primäranalyse festgestellt [11]. Produktinformation Lytogobi; www.ema.europa.eu/en/documents/overview/lytgobiepar-medicine-overview_de.pdf (Letzter Zugriff: Mai 2024).

Positionierung im Therapie-Algorithmus

Die Fachgesellschaften empfehlen den Einsatz von Futibatinib oder von Pemigatinib in der Zweitlinientherapie. Voraussetzung ist die frühzeitige suffiziente Testung auf das Vorliegen von FGFR2-Genfusionen bzw. -Rearrangements.

Stellungnehmende

Diese Stellungnahme wurde von Prof. Dr. Bernhard Wörmann in Kooperation mit Prof. Dr. Dirk Arnold (Asklepios Tumorzentrum Hamburg), Prof. Dr. Michael Bitzer (Medizinische Universitätsklinik; Gastro- enterologie, Gastrointestinale Onkologie, Hepatologie, Infektiologie, Geriatrie, Universitätsklinikum Tübingen), Prof. Dr. Thorsten Götze (Frankfurter Institut für Klinische Krebsforschung IKF GmbH am Krankenhaus Nordwest, Frankfurt) und Prof. Dr. Arndt Vogel (University of Toronto, Division of Gastroenterology and Hepatology, Toronto General Hospital Medical Oncology, Princess Margaret Cancer Centre Schwartz Reisman Liver Research Centre) erarbeitet.

Kontakt 
DGVS Geschäftsstelle
PD Dr. med. Petra Lynen Jansen
lynen@dgvs.de

• Literatur

• 1 AWMF S3 Leitlinie: Diagnostik und Therapie des hepatozellulären Karzinoms und biliärer Karzinome, August 2023. https://register.awmf.org/assets/guidelines/032-053OLl_S3_Diagnostik-Therapie-Hepatozellulaere-Karzinom-biliaere-Karzinome_2023-08.pdf
  PubMed
• 2 Sinn M. et al. Biliäre Karzinome. Leitlinien von DGHO, OeGHO, SGMO und SGH+SSH, Status April 2024. https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/maligne-biliaeretumoren/@@gui-deline/html/index.html
  PubMed
• 3 Kendre G, Murugesan K, Brummer T. et al. Charting co-mutation patterns associated with action- able drivers in intrahepatic cholangiocarcinoma. J Hepatol 2023; 78: 614-626
  CrossrefPubMedSearch in Google Scholar
• 4 Razumilava N, Gores GJ. Cholangiocarcinoma. Lancet 2014; 383: 2168-2179
  CrossrefPubMedSearch in Google Scholar
• 5 Abou-Alfa GK, Sahai V, Hollebecque A. et al. Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol 2020; 21: 671-684
  CrossrefPubMedSearch in Google Scholar
• 6 Goyal L, Meric-Bernstam F, Hollebecque A. et al. Futibatinib for FGFR2-rearranged intrahepatic cholangiocarcinoma. N Engl J Med 2023; 388: 228-239
  CrossrefPubMedSearch in Google Scholar
• 7 ESMO-MCBS Scorecards | ESMO.
  PubMed
• 8 Oh DY, He AR, Qin S. et al. Durvalumab plus Gemcitabine and Cisplatin in Advanced Biliary Tract Cancer. NEJM Evid 2022; 1 (08)
  CrossrefPubMedSearch in Google Scholar
• 9 Kelley RK, Ueno M, Yoo C. et al. Pembrolizumab in combination with gemcitabine and cisplatin compared with gemcitabine and cisplatin alone for patients with advanced biliary tract cancer (KEY- NOTE-966): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2023; 401: 1853-1865
  CrossrefPubMedSearch in Google Scholar
• 10 Loriot Y, Matsubara N, Park SH. et al. Erdafitinib or Chemotherapy in Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. N Engl J Med 2023; 389: 1961-1971
  CrossrefPubMedSearch in Google Scholar
• 11 Pant S, Schuler M, Iyer G. et al. Erdafitinib in patients with advanced solid tumours with FGFR alterations (RAGNAR): an international, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 2023; 24: 925-935
  CrossrefPubMedSearch in Google Scholar

Publication History

Article published online:
10 January 2025

© 2025. Thieme. All rights reserved.

Georg Thieme Verlag KG
Oswald-Hesse-Straße 50, 70469 Stuttgart, Germany

• Literatur

• 1 AWMF S3 Leitlinie: Diagnostik und Therapie des hepatozellulären Karzinoms und biliärer Karzinome, August 2023. https://register.awmf.org/assets/guidelines/032-053OLl_S3_Diagnostik-Therapie-Hepatozellulaere-Karzinom-biliaere-Karzinome_2023-08.pdf
  PubMed
• 2 Sinn M. et al. Biliäre Karzinome. Leitlinien von DGHO, OeGHO, SGMO und SGH+SSH, Status April 2024. https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/maligne-biliaeretumoren/@@gui-deline/html/index.html
  PubMed
• 3 Kendre G, Murugesan K, Brummer T. et al. Charting co-mutation patterns associated with action- able drivers in intrahepatic cholangiocarcinoma. J Hepatol 2023; 78: 614-626
  CrossrefPubMedSearch in Google Scholar
• 4 Razumilava N, Gores GJ. Cholangiocarcinoma. Lancet 2014; 383: 2168-2179
  CrossrefPubMedSearch in Google Scholar
• 5 Abou-Alfa GK, Sahai V, Hollebecque A. et al. Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol 2020; 21: 671-684
  CrossrefPubMedSearch in Google Scholar
• 6 Goyal L, Meric-Bernstam F, Hollebecque A. et al. Futibatinib for FGFR2-rearranged intrahepatic cholangiocarcinoma. N Engl J Med 2023; 388: 228-239
  CrossrefPubMedSearch in Google Scholar
• 7 ESMO-MCBS Scorecards | ESMO.
  PubMed
• 8 Oh DY, He AR, Qin S. et al. Durvalumab plus Gemcitabine and Cisplatin in Advanced Biliary Tract Cancer. NEJM Evid 2022; 1 (08)
  CrossrefPubMedSearch in Google Scholar
• 9 Kelley RK, Ueno M, Yoo C. et al. Pembrolizumab in combination with gemcitabine and cisplatin compared with gemcitabine and cisplatin alone for patients with advanced biliary tract cancer (KEY- NOTE-966): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2023; 401: 1853-1865
  CrossrefPubMedSearch in Google Scholar
• 10 Loriot Y, Matsubara N, Park SH. et al. Erdafitinib or Chemotherapy in Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. N Engl J Med 2023; 389: 1961-1971
  CrossrefPubMedSearch in Google Scholar
• 11 Pant S, Schuler M, Iyer G. et al. Erdafitinib in patients with advanced solid tumours with FGFR alterations (RAGNAR): an international, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 2023; 24: 925-935
  CrossrefPubMedSearch in Google Scholar