Intoxikationen mit neuen psychotropen Substanzen/Designerdrogen

• Definition und Bedeutung
• Frühwarnsystem für NPS
• Das Neue-psychoaktive-Stoffe-Gesetz
• Herstellung, Verbreitung und Erwerb von NPS
• Synthetische und semisynthetische Cannabinoide
• Substanzeigenschaften
• Natürliche und synthetische Cannabinoide
• Semisynthetische Cannabinoide
• Wirkmechanismus
• Wirkspektrum
• Synthetische Cathinone
• Substanzeigenschaften
• Wirkmechanismus
• Wirkspektrum
• Neue Benzodiazepine
• Substanzeigenschaften
• Triazolobenzodiazepine
• Thienodiazepine
• Nitrobenzodiazepine
• Wirkmechanismus
• Wirkspektrum
• Synthetische Opioide
• Substanzeigenschaften
• Benzamide
• Acetamide
• Piperazine
• Nitazene
• Wirkmechanismus
• Wirkspektrum
• Mischpräparate
• Therapie von Intoxikationen mit NPS
• Sofortmaßnahmen
• Toxidrome
• Vergiftungsbild mit führender ZNS-Stimulation
• Vergiftungsbild mit führender ZNS-Depression
• Antidota
• Naloxon
• Flumazenil
• Toxikologische Diagnostik
• Intubation und maschinelle Beatmung
• Fazit
• Wissenschaftlich verantwortlich gemäß Zertifizierungsbestimmungen
• Literatur

Bei akuten Vergiftungen durch NPS sind häufig intensivmedizinische Maßnahmen notwendig. Diese umfassen die Überwachung und Stabilisierung der Vitalfunktionen sowie die Behandlung spezifischer Symptome wie Herzrhythmusstörungen oder psychotischer Episoden. Dieser Beitrag beleuchtet die klinisch relevantesten NPS mit ihren Substanzeigenschaften und Wirkmechanismen sowie die Therapie bei Intoxikationen mit ihnen.

Definition und Bedeutung

Neue psychoaktive Substanzen (NPS) sind psychoaktive Stoffe, die als Sedativa, Stimulanzien, Entaktogene oder Halluzinogene wirken. Diesen Substanzen ist gemein, dass sie durch chemische Modifikation die Wirkung von illegalen Substanzen nachahmen, jedoch gesetzlichen Regelungen oftmals entgehen und häufig mit einem stärkeren Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil verbunden sind [1]. Die medizinische und rechtliche Handhabung wird zudem durch eine ausschließlich in spezialisierten Laboren mögliche Nachweisbarkeit erschwert.

Der europäische Drogenbericht 2024 der Europäischen Beobachtungsstelle für Drogen und Drogensucht (ehemals EMCDDA; jetzt European Union Drugs Agency, EUDA) unterstreicht diese Problematik [1]. Die EUDA sammelt Daten zu Trends und Entwicklungen im Drogenkonsum aus den EU-Mitgliedsstaaten, der Türkei und Norwegen, unterstützt von Europol. Ziel ist es, Risikobewertungen durchzuführen und Handelswege sowie Verkaufsstrategien aufzudecken.

Frühwarnsystem für NPS

Ein Frühwarnsystem für NPS ist bereits etabliert und soll um ein europäisches Drogenwarnsystem erweitert werden [1]. Mithilfe des EU-Frühwarnsystems können neue Drogen identifiziert und überwacht, sowie zeitnah (gesetzliche) Regulierungsmaßnahmen ergriffen werden.

Im Jahr 2023 wurden dem System folgende neue Substanzen – meist durch Beschlagnahmungen – gemeldet:

• 9 synthetische Cannabinoide

• 3 synthetische Cathinone

• 7 synthetische/neue Opioide, darunter 6 Nitazene

• 1 synthetisches/neues Benzodiazepin

• 4 anderweitige Phenethylamine (Halluzinogene wie 2C-T und Mescalin-Derivate)

Aktuell überwacht das Frühwarnsystem über 950 NPS, deren hohe Wirkstärke, veränderte Verabreichungsformen (z. B. „Edibles“ und „Vaping“) sowie neue Substanzkombinationen ein gesundheitliches Risiko mit potenziell tödlichen Vergiftungen für den Konsumenten darstellen [1].

Das Neue-psychoaktive-Stoffe-Gesetz

Anhand des Neue psychoaktive Stoffe Gesetz (NpSG), das 2016 erlassen wurde, ist es dem Gesetzgeber nun möglich, NPS - die durch chemische Modikfikation bisher weder unter das Arznei- noch das Betäubungsmittelgesetz fielen - als Stoffgruppen zu verbieten. Die Herstellung, der Handel, der Vertrieb, der Erwerb, der Besitz sowie das Verabreichen der hier aufgelisteten Stoffgruppen ist verboten. Initial umfasste das Gesetz lediglich die Derivate von 2-Phenethylamin (einschließlich Cathinone) sowie synthetische Cannabinoide. Seit 2021 wurden die Stoffgruppen um neue Benzodiazepine sowie Derivate von N-(2-Aminocyclohexyl)amid, Tryptamin, Arylcyclohexylamin und Benzimidazol erweitert. Der Konsum ist nach wie vor nicht strafbar [2].

Herstellung, Verbreitung und Erwerb von NPS

In Internetblogs beschreiben und diskutieren Konsumenten die Wirkung, geben Auskunft über Beschaffungswege und sogar Anleitung zur eigenständigen Herstellung. Der Hauptvertrieb scheint nach wie vor über das Internet zu funktionieren, die bestellten Produkte werden im Anschluss per Paketdienst oder Post in kleinen Aluminiumpäckchen verschweißt zugestellt [1] [3]. Die Herstellung der Substrate erfolgt meistens in China, Indien oder Mexiko, die Verarbeitung zum Endprodukt in Europa [1].

Synthetische und semisynthetische Cannabinoide

Synthetische Cannabinoide sind künstlich hergestellte Substanzen, die ähnlich wie THC (Tetrahydrocannabinol) an Cannabinoid-Rezeptoren binden. Seit Mitte der 2000er-Jahre werden synthetische Cannabinoide – auch als „Kräutermischungen“ oder „Spice“ bezeichnet – als „Legal Highs“ in der Schweiz und Europa v. a. über das Internet verkauft und als Bio Drugs mit phantasievollen Bezeichnungen wie „lion’s tail“ oder „K2“ von Konsumenten erworben ([Abb. 1]) [3] [4].

Semisynthetische Cannabinoide werden überwiegend aus Cannabidiol (CBD) gewonnen und haben in den letzten Jahren vermehrt Einzug auf dem europäischen Drogenmarkt gefunden. Oft als harmlose Produkte verkauft wird ihr Nebenwirkungsprofil v. a. von unerfahrenen Nutzern unterschätzt.

Substanzeigenschaften

Synthetische und semisynthetische Cannabinoide werden als getrocknete Blätter oder Harz sowie zunehmend auch als weiß-gelbliches Pulver vertrieben [1] [3]. Der Konsum erfolgt meist inhalativ in Pfeifen oder als Zigarette geraucht. Durch die zunehmende Beliebtheit von E-Zigaretten werden nun auch vermehrt (semi-)synthetische Cannabinoide in sog. Vapes verkauft und konsumiert („Vaping“). Zudem nimmt das Angebot von „Edibles“ zu, mit Cannabinoiden angereicherte Süßigkeiten [1]. Erstmals gelang es einer Frankfurter Arbeitsgruppe 2009, das synthetische cannabisähnliche Aminoalkylindol (JWH 018) zu identifizieren. Die Substanz geht auf John W. Huffman zurück, der bereits in den 1980er-Jahren an der Entwicklung synthetischer Cannabinoide geforscht hat und mehr als 300 derartige Verbindungen synthetisieren konnte [4].

Synthetische wie auch semisynthetische Cannabinoide können basierend auf der chemischen Struktur der Moleküle in untenstehende Gruppen eingeteilt werden. Die strukturelle Einteilung hilft, die Vielzahl der synthetischen und semisynthetischen Cannabinoide besser zu verstehen und ihre pharmakologischen Eigenschaften vorherzusagen. [Abb. 2] stellt die chemischen Strukturformeln natürlich vorkommender und synthetischer Cannabinoide dar [5] [6].

Natürliche und synthetische Cannabinoide

• Klassische Cannabinoide: Hierzu gehören Delta-9-Tetrahydrocannabinol (Δ9-THC) aus der Cannabispflanze sowie Nabilon, ein zugelassenes Antiemetikum. Diese Gruppe umfasst auch synthetische Verbindungen, die strukturell Δ9-THC ähneln. Ein Beispiel ist HU-210 [3].

• Nichtklassische Cannabinoide: Diese Verbindungen wie Cyclohexylphenole (CP) sind strukturell anders aufgebaut als Δ9-THC, weisen aber ähnliche pharmakologische Eigenschaften auf. Zu dieser Gruppe gehören Substanzen wie CP 55,940 und CP 47,497 [3].

• Aminoalkylindole: Diese Gruppe umfasst viele der sogenannten Spice-Kräutermischungen. Hierzu gehört auch die erstmals vom Chemiker J. W. Huffman synthetisierte JWH-Reihe. Beispiele für diese Gruppe sind JWH-018, JWH-122 und AM-2201 [3].

• Eicosanoide: Diese Verbindungen sind in ihrer Struktur den Phytocannabinoiden wie Δ9-THC am ähnlichsten. Zu dieser Gruppe gehören z. B. Anandamide, sog. körpereigene Cannabinoide.

Semisynthetische Cannabinoide

Semisynthetische Cannabinoide entstehen durch chemische Modifikationen natürlicher Cannabinoide. Sie können strukturell in Bezug auf die Modifikationen klassifiziert werden:

• THC-Derivate: Diese Verbindungen entstehen durch chemische Modifikation von Δ9-THC. Beispiele für diese Gruppe sind Hexahydrocannabinol (HHC), Hexahydrocannabinol-O-Acetat (HHC-O) und Hexahydrocannabiphorol (HHC-P), ein Derivat von HHC mit einer verlängerten Alkylkette, was zu einer stärkeren Bindung an die Cannabinoid-Rezeptoren führen kann [7].

• CBD-Derivate: Diese Verbindungen entstehen durch chemische Modifikation von Cannabidiol (CBD). Ein Beispiel ist Cannabidivarin (CBDV) [7].

Wirkmechanismus

Synthetische Cannabinoide binden an die gleichen Cannabinoid-Rezeptoren (CB1 und CB2) wie THC und körpereigene Anandamide, jedoch mit höherer Affinität und intrinsischer Aktivität. Dies wird u. a. für die gesteigerte psychoaktive Aktivität sowie das erhöhte Nebenwirkungsspektrum – Krampfanfälle und Herzrhythmusstörungen – verantwortlich gemacht [3].

Semisynthetische Cannabinoide binden an CB1- und CB2-Rezeptoren mit geringerer Affinität als THC. Berichte deuten darauf hin, dass Hexahydrocannabinol (HHC) als weniger berauschend empfunden und daher als „Cannabis light“ vermarktet wird [1]. Aus der Forschung am Cannabinoid-System sind unzählige, zum Missbrauch geeignete Agonisten mit unterschiedlicher Affinität zum CB1- und CB2-Rezeptor bekannt.

Das Endocannabinoid-System besteht aus G-Protein-gekoppelten Cannabinoid-Rezeptoren, die an der Regulation physiologischer Prozesse beteiligt sind. Ferner beeinflusst die Rezeptoraktivität neuronale synaptische Prozesse sowie die neuronale Kommunikation und ist an der Entwicklung des Gedächtnisses sowie dessen Reifung beteiligt. In der Peripherie werden die Energiebilanz und die Kontrolle des arteriellen Tonus mithilfe der Rezeptoren reguliert [3]. CB1-Rezeptoren sind vorwiegend neuronal, CB2-Rezeptoren auf Milz, Tonsillen und Zellen des Immunsystems sowie auf einzelnen Neuronenverbänden exprimiert [3] [8].

Wirkspektrum

Das Profil der unerwünschten Wirkungen ist vielfältig und oftmals schwerer Natur. Packungsangaben – sofern überhaupt enthalten – sind meist unvollständig und liefern keine ausreichenden Informationen über die enthaltenen Substanzen sowie deren Dosierung. Der Konsument bleibt im Unklaren, welche Inhaltsstoffe und welche Menge an Cannabinoiden er konsumiert. Nach dem Konsum sind am häufigsten folgende Nebenwirkungen zu beobachten: Tachykardie, arterielle Hypertonie, Hyperglykämie, Hypokaliämie, Halluzinationen und Agitationen [3].

Die Wirkungen synthetischer Cannabinoide fasst [Tab. 1] zusammen. Neben den THC-ähnlichen Effekten ist der Konsum von synthetischen Cannabinoiden v. a. mit tachykarden Herzrhythmusstörungen sowie Krampfanfällen und Elektrolytentgleisungen assoziiert [5]. In einigen Asservaten konnten Sympathomimetika sowie Tocopherol, Eugenol und Fettsäuren – am ehesten als Störsubstanz – nachgewiesen werden [5] [6].

Synthetische Cathinone

Synthetische Cathinone, auch als „Badesalze“ bekannt, sind chemische Derivate des Cathinons aus der Kathpflanze, „Catha edulis“, und mit Methamphetamin sowie 3,4-Methylendioxymethamphetamin (Ecstasy) verwandt ([Abb. 3]) [5] [9]. Für ihre stimulierenden, amphetaminähnlichen Effekte bekannt werden die Blätter der Pflanze getrocknet und gekaut. Cathinone und ihre Derivate haben bereits mehrfach Anwendung in der Medizin gefunden, u. a. als Antidepressivum und Appetitzügler Mitte des 20. Jahrhunderts [10]. Im Jahr 2022 entfielen laut dem Jahresbericht der EUDA über 80% der in den EU-Ländern sichergestellten neuen psychoaktiven Substanzen auf 4 synthetische Cathinon-Derivate: 3-CMC, 3-MMC, 2-MMC und N-Ethylnorpentedron [1].

Substanzeigenschaften

Von der Beschaffenheit her handelt es sich um weiße oder braune Kristalle bzw. Pulver (Beispiel in [Abb. 4]). Der Konsum erfolgt via Inhalation mithilfe von Pfeifen sowie nasal, oral und mittels i. v. Injektion.

Wirkmechanismus

Synthetische Cathinone erhöhen die Freisetzung und hemmen die Wiederaufnahme von Monoamin-Neurotransmittern, insbesondere Dopamin, Noradrenalin und Serotonin. Diese erhöhte Verfügbarkeit von Neurotransmittern im synaptischen Spalt bedingt die intensiv stimulierenden Effekte [1]. Je nach Modifikation der Grundsubstanz können unterschiedliche Neurotransmittersysteme beeinflusst werden.

Synthetische Cathinone können 3 Gruppen zugeordnet werden [5]:

• Kokain-MDMA-mixed-Typ (Mephedron, Methylon, 3-CMC, 3-MMC, Ethylon, Butylon, Naphyron): unspezifische Monoaminwiederaufnahme-Hemmung mit 5-fach höherer Dopamin- als Serotoninwiederaufnahme-Hemmung

• Metamphetamin-ähnlicher Typ (Cathinon, Flephedron, Methcathinon, 2-MMC, N-Ethylnorpentedron): Dopamin- und Noradrenalinwiederaufnahme-Hemmer sowie Freisetzung von Dopamin

• Pyrovaleron-Typ (Pyrovaleron, MDPV, α-PVP): selektiver Inhibitor der Katecholaminwiederaufnahme

Wirkspektrum

Die subjektiv empfundenen und teils durch den Konsum erwünschten Rauschwirkungen können sein [10]:

• erhöhte Aufmerksamkeit und Energie

• erhöhte Motivation

• erhöhte Produktivität und Arbeitsfähigkeit

• Stimmungsaufhellung und Wohlbefinden

• Euphorie

• Empathie

• gesteigertes Selbstvertrauen, Offenheit, Kontaktfreudigkeit und Gesprächigkeit

• Intensivierung der Sinneserfahrungen bis hin zu Halluzinationen und Wahrnehmungsverzerrungen

• Schlaflosigkeit

• verminderter Appetit

• motorische Erregung

• gesteigerte Libido und sexuelle Erregung

Die Wirkdauer sowie das Wirkmaximum hängen von der konsumierten Menge und der Konsumart ab. In der Regel werden zwischen 5 und 20 mg konsumiert, nach oraler Ingestion erfolgt der Wirkbeginn nach etwa 1,5 h mit einer Wirkdauer von 3–4 h [10].

Im Rahmen akuter Intoxikationen zeigen sich neben den oben aufgeführten Symptomen v. a. kardiale, neurologische und psychiatrische Nebenwirkungen ([Tab. 2]). Durch die gleichzeitige Überstimulation der Neurotransmittersysteme an mehreren Organen wie Herz (z. B. kardiale Ischämie), Niere (z. B. akutes Nierenversagen) und Lunge (z. B. sekundäres Lungenversagen) ist der Konsum synthetischer Cathinone nicht selten mit einem Multiorganversagen assoziiert und erfordert intensivmedizinische Maßnahmen [10].

Neue Benzodiazepine

Neue Benzodiazepine halten erst seit 2012 relevanten Einzug auf dem europäischen Drogenmarkt und stellen bisher eine eher kleine, aber wachsende Untergruppe der NPS dar. Chemisch wie „handelsübliche“ Benzodiazepine anmutend, ermöglichen strukturelle Modifikationen deutlich erhöhte Wirkpotenzen und eine verlängerte Wirkdauer sowie psychoaktive Effekte. Sie werden sowohl als eigenständige Substanzen für den Freizeitkonsum als auch zur Verstärkung oder Verlängerung der Wirkung anderer Drogen, wie Opioide, sowie zur Selbstmedikation angeboten [1].

Substanzeigenschaften

„Neue“ Benzodiazepine werden in Tablettenform, als weißes Pulver oder als Lösungen in Tropfflaschen vertrieben. Der Konsum erfolgt überwiegend oral. Anhand ihrer chemischen Struktur und Wirkdauer können diese Substanzen in folgende Gruppen eingeteilt werden.

Triazolobenzodiazepine

Diese Klasse umfasst Benzodiazepine, die eine Triazol-Ringstruktur enthalten; sie sind bekannt für ihre hohe Potenz und lange Wirkdauer (mehrere Stunden bis Tage):

• Flubromazolam: Diese Substanz ist ein Triazolo-Analogon von Flubromazepam und induziert starke sedative Effekte, Amnesie und eine schnelle Toleranzentwicklung. Die Halbwertszeit beträgt 10–20 h. Flubromazolam zeigt wiederkehrende Serumkonzentrationspeaks – am ehesten einer enterohepatischen Verstoffwechslung oder einer verzögerten Magenentleerung geschuldet. Einzelne Fallberichte beschreiben eine erneut einsetzende sedierende Wirkung 30 h nach Einnahme [13].

• Clonazolam: Ein Triazolo-Analogon von Clonazepam; es ist Berichten zufolge signifikant potenter als Alprazolam und führt zu tiefgreifender Sedierung und Anxiolyse sowie schweren Entzugssymptomen bei Absetzen. Die Halbwertszeit ist mit 3,6 h kürzer als die von Flubromazolam [13].

Thienodiazepine

Diese Gruppe beinhaltet Verbindungen, bei denen der Benzolring durch einen Thienyl-Ring ersetzt ist. Die Vertreter dieser Gruppe haben eine eher kurze Wirkdauer (ca. 6–8 h):

• Etizolam: in einigen Ländern medizinisch angewendet, führt zu starker Sedierung und Anxiolyse [13].

• Deschloroetizolam: wirkt hauptsächlich über die Bindung an GABA-A-Rezeptoren [13].

Nitrobenzodiazepine

Diese Klasse zeichnet sich durch eine Nitrogruppe aus, die an den Benzolring gebunden ist. Vertreter dieser Gruppe haben eine mittlere bis lange Wirkdauer (bis zu 24 h):

• Diclazepam: Ein Designer-Analogon von Diazepam mit ähnlichem pharmakologischem Profil, einschließlich anxiolytischer und antikonvulsiver Eigenschaften, aber aufgrund der langen Wirkungsdauer erhöhtem Akkumulationsrisiko [13].

• Meclonazepam: bekannt für seine sedative und antikonvulsive Wirkung, aber auch für starke Nebenwirkungen [13].

• Flunitrazepam: mit einer Halbwertszeit von etwa 18–26 h für seine langanhaltende sedative Wirkung bekannt [13].

Aufgrund der strukturellen Unterschiede der synthetischen Benzodiazepine können diese via Schnelltest oft nicht erfasst werden, was zu falsch negativen Ergebnissen führt. Ein zuverlässiger Nachweis ist aktuell nur mittels Gaschromatografie-Massenspektrometrie (GC-MS) und Flüssigchromatografie-Massenspektrometrie (LC-MS) möglich [14] [15].

Wirkmechanismus

Benzodiazepine verstärken die Aktivität des Neurotransmitters GABA (Gammaaminobuttersäure) am GABA-A-Rezeptor, indem sie dessen Öffnungsfrequenz erhöhen. Dies führt zu einer erhöhten Chloridionen-Leitfähigkeit und bewirkt eine Hyperpolarisation der Zellmembran, wodurch die sedierende und anxiolytische Wirkung vermittelt wird [14]. Neue synthetische Benzodiazepine bedingen durch Modifikation an der Grundstruktur – z. B. das Hinzufügen von Halogen- oder Nitrogruppen oder das Ersetzen des Phenylrings durch eine Thienyl-Gruppe – erhebliche Veränderungen der pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Profile [13] [16].

Wirkspektrum

Der Konsum von neuen synthetischen Benzodiazepinen ist mit einer Reihe akuter und chronischer Gesundheitsrisiken verbunden. Zu den akuten Effekten gehören starke Sedierung, Atemdepression, Amnesie und beeinträchtigte motorische Funktionen, die zu Unfällen und Verletzungen führen können. Regelmäßiger Konsum kann zu Abhängigkeit, Toleranz und schweren Entzugssymptomen einschließlich Krampfanfällen und Psychosen führen [13]. Darüber hinaus werden neue synthetische Benzodiazepine häufig zur Wirkverstärkung oder -verlängerung anderer Substanzen wie Opioide (sog. Benzo-Dope, s. u.) hinzugefügt, was das Risiko einer tödlichen Überdosierung erhöht [1].

Synthetische Opioide

Im Jahr 2022 wurden in Europa mind. 163 Todesfälle mit Fentanyl und dessen Derivaten in Verbindung gebracht, zudem wurden in 84% aller tödlichen Überdosierungen Opioide nachgewiesen. Todesfälle sind häufig auf aus medizinischen Beständen entwendetes Fentanyl zurückzuführen [1]. Seit 2009 wurden insgesamt 81 neue Opioide, darunter 16 Nitazene und 1 Fentanyl-Derivat, identifiziert, die als Nasenspray oder als Mischung mit Heroin sowie in gefälschten Arzneimitteln auftraten [1].

Neue synthetische Opioide sind aufgrund ihrer hohen Rezeptoraffinität und Wirkstärke in den USA und Europa für hohe Zahlen an Opiat-Abhängigkeit und Überdosierungen mit Todesfällen verantwortlich. Im Jahr 2022 wurden in der EU 749 Beschlagnahmungen neuer Opioide gemeldet, wobei 40% Carfentanil und 22% Tramadol enthielten [1].

Substanzeigenschaften

Häufig werden synthetische Opioide mit anderen Drogen (z. B. Heroin) kombiniert oder in Pillen gepresst. Die Substanzen werden als Pulver, Tabletten oder Flüssigkeiten verkauft. Synthetische Opioide als Pulver haben meist eine weiße bzw. cremeweiße Farbe. Tabletten sind häufig mit Farbstoffen versetzt, um sie legalen Medikamenten ähneln zu lassen. Anhand ihrer Strukturformeln können neue synthetische Opioide in 4 Gruppen eingeteilt werden ([Abb. 5]) [17] [31].

Benzamide

• Fentanyl und seine Derivate: Fentanyl ist ein extrem potentes synthetisches Opioid mit einer Wirkstärke ca. 100-fach zu Morphin. Wirkdauer in therapeutischer Dosis: 30–60 min bei i. v. Verabreichung [18]:

  • Carfentanil: etwa 100-mal potenter als Fentanyl und 10000-mal potenter als Morphin. Wird hauptsächlich in der Tiermedizin zur Sedierung großer Tiere verwendet. Wirkdauer in therapeutischer Dosis: 1–4 h bei i. v. Verabreichung.

  • Sufentanil: etwa 5- bis 10-mal potenter als Fentanyl und 500- bis 1000-mal potenter als Morphin, häufig in der Anästhesie eingesetzt. Wirkdauer in therapeutischer Dosis: 20–45 min bei i. v. Verabreichung.

  • Alfentanil: etwa ein Viertel so potent wie Fentanyl und 25- bis 30-mal potenter als Morphin; kürzere Wirkungsdauer als Fentanyl, verwendet für kurze chirurgische Eingriffe. Wirkdauer in therapeutischer Dosis: 5–10 min bei i. v. Verabreichung.

  • Remifentanil: in etwa so potent wie Fentanyl bzw. 100- bis 200-mal potenter als Morphin, sehr kurze Halbwertszeit, geeignet für Eingriffe, die eine schnelle Beendigung der analgetischen Wirkung erfordern. Wirkdauer in therapeutischer Dosis: 5–10 min bei i. v. Verabreichung.

  • Lofentanil: Etwa 10000- bis 20000-mal potenter als Fentanyl und 1–2 Mio. Mal potenter als Morphin, somit eines der potentesten Opioide, das in der Forschung untersucht wird. Wirkdauer in therapeutischer Dosis: bis zu 6 h bei i. v. Verabreichung.

• U‑47700, U‑49900 und U‑48800: synthetische Opioide, die ähnliche Eigenschaften wie Fentanyl besitzen [19].

• AH‑7921: synthetisches Opioid, das in den 1970er-Jahren entwickelt wurde und mit einer bis zu 7,5-fachen Potenz im Vergleich zu Morphin ([Abb. 6]) wirkt [17] [19].

Acetamide

U‑50488 und U‑51754 haben eine strukturelle Ähnlichkeit zu U‑47700 und wirken als κ‑Rezeptor-Agonisten analgetisch und als μ‑Rezeptor-Antagonisten der Atemdepression entgegen [19].

Piperazine

MT‑45 ist ein N,N-disubstituiertes Piperazin, dessen Struktur keine Ähnlichkeit mit der von Morphin oder anderen Opioid-Rezeptor-Agonisten aufweist. Zwischen 2013 und 2014 kam es in Schweden zu 28 Todesfällen, bei 19 dieser 28 Fälle wurde MT‑45 als Todesursache ermittelt [17].

Nitazene

Nitazene heben sich durch die Präsenz von Nitrogruppen und ihre komplexe, modifizierte aromatische Struktur von anderen synthetischen Opioiden ab. Diese strukturellen Unterschiede tragen zu ihrer hohen Potenz und zu veränderten pharmakokinetischen Eigenschaften (lange Wirkdauer) bei, die das Risiko einer Überdosierung deutlich erhöhen:

• Isotonitazen: Die analgetische Potenz von Isotonitazen übersteigt die vieler anderer synthetischer Opioide, einschließlich einiger Fentanyl-Analoga. Es hat einen schnellen Wirkeintritt und eine lange Wirkdauer [19].

• Etonitazen: weist eine ähnliche chemische Struktur und Eigenschaften wie Isotonitazen auf [19].

Wirkmechanismus

Synthetische Opioide wirken primär durch die Bindung an Opioidrezeptoren im zentralen Nervensystem, insbesondere an den µ‑Opioid-Rezeptoren. Diese Bindung führt zu einer Hemmung der Freisetzung von Neurotransmittern wie Glutamat und Substanz P, die an der Schmerzweiterleitung beteiligt sind [20]. Zusätzlich zur analgetischen Wirkung können synthetische Opioide auch Euphorie, Sedierung, Atemdepression und Miosis verursachen. Eine Stimulation der δ‑Rezeptoren wird für die körperliche Abhängigkeit verantwortlich gemacht. Die Effekte der Opioidrezeptoren zeigt [Tab. 3] [20]. Potenz und Wirkdauer variieren je nach chemischer Struktur und Pharmakokinetik der jeweiligen Substanz [19].

Wirkspektrum

Patienten mit Opioid-Überdosierung präsentieren sich meist in einem schläfrigen bis komatösen Zustand, wegweisend kann neben einer zusätzlichen Atemdepression auch eine ausgeprägte Miosis sein. Die Wirkung synthetischer Opioide fasst [Tab. 4] zusammen [20]. Als Antidot steht Naloxon zur Verfügung [1] [21].

Mischpräparate

Neben den Einzelsubstanzen erfreuen sich in den letzten Jahren auch Mischpräparate –insbesondere „Tranq-Dope“ und „Benzo-Dope“ – zunehmender Beliebtheit auf dem europäischen Drogenmarkt [1]. Durch Kombination hochpotenter synthetischer Opioide mit weiteren Substanzen werden synergistische Effekte der Einzelsubstanzen potenziert.

Mit dem Begriff „Tranq-Dope“ wird die Kombination von Fentanyl und Xylazin – einem nicht für den menschlichen Gebrauch zugelassenem Beruhigungsmittel und α₂-Rezeptor-Agonisten – bezeichnet, wohingegen „Benzo-Dope“ die Kombination von Fentanyl mit Benzodiazepinen (u. a. Alprazolam, Bromazolam oder Diazepam) beschreibt.

Die breite Verfügbarkeit und das Fehlen einer effektiven pharmakologischen Therapie zur Behandlung von Überdosierungen bei Intoxikation mit Mischpräparaten stellen eine ernsthafte Herausforderung für die Notfallversorgung dar. Die Anwendung von Naloxon, einem Opioid-Antagonisten, ist oft unzureichend, sodass begleitende intensivmedizinische Maßnahmen wie eine maschinelle Beatmung und medikamentöse Kreislaufunterstützung notwendig werden können [22] [23].

Therapie von Intoxikationen mit NPS

Sofortmaßnahmen

Die initiale Therapie sollte sich stets am Zustand des Patienten orientieren und dem xABCDE-Schema folgen ([Tab. 5]). In Notfallsituationen sollten die Sicherung der Vitalfunktionen und eine symptomatische Behandlung, z. B. Einleitung sedierender Maßnahmen mittels Benzodiazepinen bei Agitation oder Aggressivität, im Vordergrund stehen. Bei Hyperthermie infolge des Konsums können neben der Sedierung auch eine aggressive externe Kühlung und ggf. eine Muskelrelaxierung (z. B. Off Label mit Dantrolen) notwendig werden [9] [10] [21].

Aufgrund der Psychotropie der Substanzen dominieren bei Intoxikationen häufig neuropsychiatrische Symptome. Die Patienten können sich sowohl mit Erregungszuständen und Psychosen wie auch Bewusstseinsstörungen, Koma oder mit epileptischen Anfällen präsentieren.

Im Falle einer intravenösen Substanzapplikation führen Verunreinigungen zu z. T. gefährlichen Begleiterscheinungen wie Abszessformationen, Endokarditiden und septischen Krankheitsverläufen und nicht selten zu Multiorganversagen.

Toxidrome

Grundsätzlich sollte bei Verdacht auf eine Intoxikation als Ursache die Vergiftung mit NPS in Betracht gezogen werden, da sowohl der Mischkonsum als auch der Vertrieb von Mischpräparaten stetig zunimmt. Hierbei lassen sich v. a. in der Präklinik sowie in der Akutversorgung mögliche nächste therapeutische Schritte anhand von Vergiftungsbild, sog. Toxidromen, sowie Hinweisen aus der (Fremd-)Anamnese und dem Umfeld (Spritzenbesteck, Pfeife etc.) antizipieren.

Bei den Toxidromen lassen sich grob das Vergiftungsbild mit ZNS-Stimulation (wie Agitation, Aggressivität und Halluzinationen) und das mit ZNS-Depression (mit Somnolenz bis Koma und möglicher Atemdepression) unterscheiden ([Tab. 6]).

Vergiftungsbild mit führender ZNS-Stimulation

Bei Patienten mit führend ZNS stimulierenden Symptomen steht die symptomatische Therapie im Vordergrund. Mittel der Wahl sind hier v. a. Benzodiazepine, um sowohl Erregungszustände zu mildern als auch zerebrale Krampfanfälle zu behandeln. Die symptomatische Therapie entsprechend den betroffenen Organsysteme wird in [Tab. 7] aufgezeigt.

Vergiftungsbild mit führender ZNS-Depression

Bei einem Vergiftungsbild mit führender ZNS-Depression gilt es in der Akutversorgung 2 Punkte besonders herauszugreifen: eine mögliche Antidotgabe sowie die Schutzintubation im Rahmen der oben erwähnten Sicherung der Vitalfunktionen. Bei der ZNS-Depression stehen die Vigilanzminderung mit einem möglichen Fehlen der Schutzreflexe (Husten-, Schluck- und Würgereflex) und konsekutivem Aspirationsrisiko sowie die Atemdepression und daraus resultierende respiratorische Insuffizienz im Vordergrund. Hier können klinische Zeichen wie v. a. die Miosis und Bradypnoe sowie Koma helfen, eine Opioidintoxikation von einer Vergiftung mit anderen Sedativa zu unterscheiden.

Antidota

Naloxon

Bei Verdacht auf eine Intoxikation mit Opioiden steht das bereits erwähnte Antidot Naloxon zur Verfügung. Aufgrund eines durch die Naloxongabe verursachten Entzugssyndroms empfiehlt es sich, dieses fraktioniert – bis zum Erhalt des Atemantriebs sowie der Rückkehr der Schutzreflexe – zu applizieren. Aufgrund der höheren Affinität synthetischer Opioide zu den Rezeptoren kann eine höhere Naloxondosis für die Aufhebung der Wirkung am Rezeptor erforderlich sein als bei der klassischen Opioidvergiftung [26].

Aufgrund der langen Wirkdauer – insbesondere bei Nitazenen – sind wiederholte Naloxongaben oder die Verabreichung via Perfusor und eine intensivmedizinische Überwachung notwendig. Intravenös verabreicht wirkt Naloxon innerhalb von 2–5 min und hält meist 30–60 min an. Intramuskulär oder nasal dauert der Wirkungseintritt etwas länger (ca. 5–15 min), mit einer ähnlichen Wirkdauer.

Flumazenil

Als weiteres Antidot bei ZNS-Depression durch Vergiftungen mit Benzodiazepinen steht dem Notfall- und Intensivmediziner Flumazenil zur Verfügung. Bei Intoxikationen mit neuen synthetischen Benzodiazepinen kann Flumazenil ebenfalls wirksam sein, aufgrund hoher Rezeptoraffinitäten der synthetischen Substanzen können auch hier höhere Dosierungen erforderlich werden [13] [27]. Flumazenil kann insbesondere hilfreich sein, um eine sonst bestehende Indikation zur Intubation noch zu vermeiden.

Antidota als spezifische Therapie spielen außer bei der Behandlung von Intoxikationen mit Opioiden (Naloxon) und Benzodiazepinen (Flumazenil) kaum eine Rolle.

Aufgrund der langen Halbwertszeit vieler neuer synthetischer Benzodiazepine und der Möglichkeit einer erneuten Sedierung nach der Einmalgabe von Flumazenil (Wirkdauer: 30 min bis 1 h) ist eine engmaschige und verlängerte Überwachung der Patienten unerlässlich. Als Daumenregel zur Überwachung eines mischintoxikierten Patienten gilt die Monitor- bzw. intensivmedizinische Überwachung von mind. 24 h, da nach initialer Beschwerdebesserung erneut Symptome auftreten können (z. B. bei Flubromazolam). Sind z. B. nach Nachweis mittels GC-MS oder LC-MS die genauen Substanzen bekannt, kann der Überwachungszeitraum anhand der Halbwertszeiten genauer abgeschätzt werden.

Toxikologische Diagnostik

Die obigen Ausführungen heben auch die klinische Relevanz einer – wenn vorhanden – ausführlicheren toxikologischen Diagnostik hervor.

Auch ein Drogen-Screening (z. B. Kassettenschnelltest) bzw. die Bestimmung des Blutalkohols kann hilfreich sein, um eine mögliche Antidotgabe bei zunehmender Vigilanzminderung zu antizipieren. Leider ist jedoch gerade bei Vergiftungen mit NPS das Drogen-Screening falsch negativ, sodass therapeutische Entscheidungen primär auf den oben beschriebenen klinischen Kriterien beruhen sollten.

Intubation und maschinelle Beatmung

Aufgrund der vermehrten Verwendung von Mischpräparaten (wie Tranq-Dope) sowie der hohen Rezeptoraffinität und Wirkdauer der Substanzen können Vergiftungssymptome trotz Anwendung von Flumazenil oder Naloxon persistieren, sodass intensivmedizinische Maßnahmen wie die endotracheale Intubation und maschinelle Beatmung notwendig werden können. Zur Indikationsstellung einer Schutzintubation bei Intoxikationen sei angemerkt, dass hier der GCS – als traumatologischer Score – nicht ausschlaggebend ist. Tatsächlich scheint eine konservative Strategie mit Zurückhaltung der Intubation mit einem größeren klinischen Nutzen (weniger Versterben im Krankenhaus, verkürzte Aufenthaltsdauer auf Intensivstation und im Krankenhaus) assoziiert zu sein [28]. Stattdessen erscheint für die Praxis das Erfüllen eines der folgenden Kriterien eine klare Indikation zur Schutzintubation: Vigilanzminderung mit Erbrechen, Krampfanfall, respiratorische Insuffizienz sowie das Fehlen von Schutzreflexen.

Eine umfassende Therapie sollte stets auch das Angebot einer anschließenden Entgiftungsbehandlung und die Vermittlung einer Entwöhnungstherapie für die Betroffenen beinhalten.

Fazit

Die hohe Zahl jährlich detektierter „neuer psychoaktiver Substanzen“ sowie die damit verbundene Anzahl an Todesfällen zeigt das gesellschaftliche Risikopotenzial und macht die Notwendigkeit der stetigen juristischen Anpassung des 2016 in Kraft getretenen Neue-psychoaktive-Stoffe-Gesetzes (NPSG) deutlich. Sowohl Therapeuten als auch betroffene Patienten sollten für die unkontrollierte Wirkweise, die variablen Wirkstoffkonzentrationen und die z. T. fehldeklarierten NPS sensibilisiert werden. Das Mismatch der vermeintlich gekauften und konsumierten Substanzen zu den tatsächlich nachgewiesenen Substanzen, gezeigt durch Zellner et al. [29], verdeutlicht das Risiko für Intoxikationen und schwerwiegende gesundheitliche Folgen.

In der Schweiz und Österreich existieren hierfür bereits seit mehreren Jahren Kompetenzzentren für Konsumenten von „Freizeitdrogen“, z. B. in Wien mit dem Namen „Checkit!“ [30]. Diese bieten neben einer persönlichen Beratung auch eine Telefon- und Onlineberatung an und geben wertvolle Informationen zum Thema Drogen und NPS. Neben dem umfassenden Informations- und Beratungsangebot werden Termine zum „Drug Checking“ angeboten, die es den Konsumenten ermöglichen, erworbene Substanzen analysieren zu lassen. In der Vergangenheit war es damit bereits mehrfach möglich, u. a. synthetische Opioide mit hohem Wirkpotenzial im Vergleich zu Morphin zu identifizieren und die Verbraucher vor dem Konsum und vor Überdosierungen zu warnen. Im Juni 2023 wurde im Deutschen Bundestag eine bundesweite Regelung zu Drug-Checking-Modellen beschlossen, sodass dieses Angebot für Konsumierende nun auch in Deutschland Anwendung finden sollte.

Wissenschaftlich verantwortlich gemäß Zertifizierungsbestimmungen

Wissenschaftlich verantwortlich gemäß Zertifizierungsbestimmungen für diesen Beitrag ist Dr. med. Franziska Helfrich, München, Deutschland.

Dr. med. Franziska Helfrich

Studium der Humanmedizin an der Ludwig-Maximilians-Universität München und Promotion an der Technischen Universität München. 2020-2022 Assistenzärztin in der Weiterbildung zum Facharzt für Innere Medizin am Helios Amper Klinikum Dachau, ab 2022 in der Abteilung Klinische Toxikologie und Giftnotruf München des TUM Universitätsklinikums (ehemals Klinikum rechts der Isar München).

Prof. Dr. med. Florian Eyer

Studium und Promotion an der LMU München. Anschschließend Wechsel an das TUM Universitätsklinikums (ehemals Klinikum rechts der Isar München). Seit 2007 Internist mit den Zusatzbezeichnungen Intensivmedizin, Suchtmedizin und klinischer Toxikologe (GfKT). 2010 Habilitation und 2012 Berufung zum Professor. Seither Leitung der Abteilung für klinische Toxikologie und Giftnotruf München in Chefarztposition.

Dr. med. Sabrina Schmoll

Studium der Humanmedizin an der Technischen Universität München. Seit 2015 in der Abteilung Klinische Toxikologie und Giftnotruf München des TUM Universitätsklinikums (ehemals Klinikum rechts der Isar München), seit 2025 als Oberärztin und seit 2021 Internistin mit den Zusatzbezeichnungen Intensivmedizin, Notfallmedizin, Suchtmedizin und klinische Toxikologin (GfKT).

Interessenkonflikt

Erklärung zu finanziellen Interessen
Forschungsförderung erhalten: nein; Honorar/geldwerten Vorteil für Referententätigkeit erhalten: nein; Bezahlter Berater/interner Schulungsreferent/Gehaltsempfänger: nein; Patent/Geschäftsanteile/Aktien (Autor/Partner, Ehepartner, Kinder) an Firma (Nicht‐Sponsor der Veranstaltung): nein; Patent/Geschäftsanteile/Aktien (Autor/Partner, Ehepartner, Kinder) an Firma (Sponsor der Veranstaltung): nein
Erklärung zu nichtfinanziellen Interessen
Die Autorinnen/Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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Korrespondenzadresse

Publication History

Article published online:
05 March 2025

© 2025. Thieme. All rights reserved.

Georg Thieme Verlag KG
Oswald-Hesse-Straße 50, 70469 Stuttgart, Germany

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